Berodual®

Aerosol dosificador (HFA)
y solución para inhalar

Broncodilatador

CCDS No. 0279-00 del 15-Julio-2010.

Actualizada el 6 de julio de 2011.

Composición

• BERODUAL® SOLUCIÓN para inhalación

1 ml (= 20 gotas) SOLUCIÓN para inhalación contiene: (8r)-3a-hidroxi-8-isopropil-1aH,5aH-bromuro tropanium (±)-monohidrato tropato(= bromuro de ipratropium) correspondiente a 250 mcg de bromuro de ipratropio anhidro (0.261 mg).

** Excipientes: Cloruro de benzalconio, edetato disódico dihidrato, cloruro sódico, ácido clorhídrico, agua purificada.

1-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-[[1-(4-hidroxi-benzil)etil] -amino]-etanol hidrobromuro (= hidrobromuro de fenoterol) (0.500 mg)

Excipientes**: Cloruro de benzalconio, edetato disódico dihidrato, cloruro sódico, ácido clorhídrico, agua purificada.

• BERODUAL® Aerosol dosificador (HFA)

1 inhalación (puff) contiene: (8r)-3a-hydroxy-8-isopropyl-1aH,5aH-tropanium bromide-tropate monohydrate (Bromuro de Ipratropio) correspondiente a 0,20 mg,ipratropium bromide anhydrous correspondiente a 21 mcg.

1-(3,5-dihydroxy-phenyl)-2-[[1-(4-hydroxy-benzyl)-ethyl]-amio]-ethanol hydrobromide 50 mcg.

Propelente: 1,1,1,2-Tetrafluoroetano (HFA 134a).

Otros excipientes: Acido cítrico anhidro, agua pura, etanol absoluto, nitrógeno (gas inerte).

Indicaciones: Broncodilatador. BERODUAL® es un broncodilatador para la prevención y tratamiento de los síntomas en los trastornos obstructivos de la vía aérea con limitación reversible del flujo aéreo como el asma bronquial y especialmente bronquitis crónica sin o con enfisema. Se debe considerar el tratamiento antiinflamatorio concomitante para pacientes con asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que responda a esteroides.

Administración y posología

BERODUAL® Aerosol dosificador (HFA)

La dosis debe ser adaptada a los requerimientos individuales. A menos que se prescriba de otra manera, se recomiendan las siguientes dosis para adultos y niños mayores de 6 años:

Tratamiento de los ataques agudos de asma: 2 pulverizaciones de BERODUAL® son suficientes para un pronto alivio sintomático en muchos casos. En los casos más severos si la respiración no ha mejorado en forma importante después de 5 minutos, se puede administrar 2 pulverizaciones adicionales. Si el ataque no ha mejorado con las 4 pulverizaciones, se puede requerir administración adicional. En estos casos, los pacientes deben consultar al médico o al hospital más cercano inmediatamente.

Tratamiento intermitente y a largo plazo: (En asma berodual debe ser usado únicamente a necesidad).

1 a 2 pulverizaciones en cada administración, hasta un máximo de 8 pulverizaciones por día; (promedio una a 2 pulverizaciones, 3 veces al día).

En los niños el inhalador de BERODUAL® debe ser usado únicamente por prescripción médica y bajo la supervisión de un adulto.

Los pacientes deben ser instruidos en la administración correcta del aerosol para asegurar una terapia exitosa.

Instrucciones de Uso: Los pacientes deben ser instruidos en la correcta administración del aerosol dosificador para asegurar el éxito de la terapia.

El aerosol se debe agitar y presionar la válvula 2 veces antes de que el aparato se utilice por primera vez.

Cada vez que se use, se deben observar las siguientes reglas

1. Quite la tapa protectora (si el aerosol no ha sido usado por más de tres días se debe accionar la válvula una vez).

2. Agite bien el inhalador de dosis medida antes de cada uso.

COMBIVENT GRAFICA 1.jpg

3. Exhale profundamente.

4. Sostenga el inhalador y cierre los labios sobre la pieza bucal. La flecha y la base del recipiente deben estar hacia arriba.

COMBIVENT GRAFICA 2.jpg

5. Inspire tan profundamente como pueda, presionando la base del recipiente firmemente al mismo tiempo; esta operación libera una pulverización. Sostenga la respiración por unos pocos segundos, luego retire el aparato de la boca y exhale.

6. Después del uso coloque nuevamente la tapa protectora.

El aerosol entrega 200 dosis (puffs) cuando se utiliza completamente. Puesto que el recipiente no es transparente, no es posible ver cuando el contenido se agota pero al agitarlo se apreciará si todavía tiene líquido.

La cantidad de medicamento que queda en el recipiente se puede comprobar de la siguiente manera: Retire el aerosol de la boquilla de plástico y ponga el aerosol en un recipiente lleno con agua. El contenido del recipiente puede estimarse mediante la observación de su posición en el agua (ver la figura 3).

BERODUAL FIGURA 2.jpg

(Figura. 3)

La pieza bucal siempre debe mantenerse limpia y se puede lavar con agua tibia. Si se usa jabón o detergente esta pieza debe ser totalmente lavada con agua limpia.

ADVERTENCIA: La pieza bucal ha sido diseñada especialmente para el uso de BERODUAL® para asegurar que siempre se obtenga la cantidad correcta de medicamento.

La pieza bucal nunca debe ser usada con otro aerosol dosificador, ni tampoco debe ser usado BERODUAL® Aerosol dosificador con ninguna otra pieza bucal, diferente a la suministrada con el producto.

El contenedor está bajo presión y debe tenerse en cuenta que no debe ser abierto por la fuerza o expuesto a temperaturas mayores de 50 °C.

Solución para inhalación: (1 ml contiene 250 mcg de bromuro de ipratropium + 500 mcg de hidrobromuro de fenoterol) (20 drops = 1 ml).

Dosis y administración: La dosis debe ser adaptada a los requerimientos individuales. A menos que se prescriba de otra manera, se recomiendan las siguientes dosis (el tratamiento debe iniciar usualmente con la dosis más baja recomendada):

Adultos (incluyendo ancianos) y adolescentes mayores de 12 años

• Episodios agudos de asma

1 ml (20 gotas) son suficientes para aliviar los síntomas de exacerbaciones leves a moderadas.

En casos severos, p. ej., para pacientes en sala de emergencias que no responden a las dosis mencionadas anteriormente, pueden requerirse dosis tan altas como 2.5 ml (50 gotas).

Para casos particularmente severos hasta 4.0 ml (80 gotas) pueden ser administrados bajo supervisión médica.

En casos de broncoespasmo moderado o con ventilación asistida se recomienda dosis en el rango inferior de 0.5 ml (10 gotas).

Niños de 6 - 12 años

• Episodios agudos de asma

0.5 - 1 ml (10 - 20 gotas) son suficientes para aliviar los síntomas en muchos casos.

En casos severos, pueden requerirse dosis mayores, de hasta 2 ml (40 gotas).

Para casos particularmente severos hasta 3.0 ml (60 gotas) se pueden administrar bajo supervisión médica.

En casos de broncoespasmo moderado o con ventilación asistida se recomienda una dosis en el rango inferior de 0.5 ml (10 gotas).

Niños menores de 6 años (menos de 22 kg de peso): Debido a que existe información limitada en este grupo de edad, se recomienda la siguiente dosis para ser dada bajo recomendación médica unicamente:

Cerca de 25 mcg de bromuro de ipratropium y 50 mcg de hidrobromuro de fenoterol por kg de peso corporal por dosis = hasta 0.5 ml (10 gotas).

Instrucciones de uso: La solución para inhalación está destinada únicamente a la inhalación con un dispositivo apropiado de nebulización y no debe tomarse por vía oral.

La dosis recomendada se debe diluir con solución salina fisiológica hasta un volumen final de 3 a 4 ml y nebulizada e inhalada hasta que la solución se consume.

BERODUAL® Solución para inhalación no debe ser diluida en agua destilada.

La solución debe ser rediluida antes de cada uso, y cualquier solución diluida residual debe desecharse.
La solución diluida debe ser inhalada directamente después de la preparación de la solución.

La duración de la inhalación se puede controlar con el volumen de dilución.

BERODUAL® Solución para inhalación se puede administrar mediante una serie de dispositivos de nebulización disponible en el mercado. La dosis pulmonar y sistémica administrada depende del nebulizador utilizado y puede ser mayor que con BERODUAL® Dosificadores de aerosol HFA en función de la eficiencia del dispositivo.

Donde el oxígeno de la pared esté disponible la solución es mejor administrada con un flujo de 6 a 8 litros por minuto.

Los pacientes deben seguir las instrucciones proporcionadas por el fabricante del dispositivo de nebulización para el cuidado apropiado, mantenimiento y limpieza del equipo.

Contraindicaciones: BERODUAL® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bromhidrato de fenoterol o sustancias semejantes a atropina o ingredientes inactivos del producto.

BERODUAL® está también contraindicado en pacientes con cardiomiopatía obstructiva hipertrófica y taquiarritmia.

Precauciones y advertencias especiales: Al utilizar BERODUAL® Aerosol HFA por primera vez, algunos pacientes pueden notar que el sabor es ligeramente diferente al de la formulación tradicional. Los pacientes deben ser conscientes de esto al cambiar de una formulación a otra. También deben saber que las fórmulas han demostrado ser intercambiables para todos los efectos prácticos y que la diferencia en el sabor no tiene consecuencias en términos de seguridad o eficacia.

En el caso de disnea (dificultad respiratoria) aguda, que empeore rápidamente, se debe consultar inmediatamente a un médico.

Uso prolongado

• En pacientes con asma bronquial BERODUAL® debe usarse sólo a necesidad. En pacientes con EPOC leve el tratamiento a demanda (orientado por los síntomas), debe preferirse al uso regular.

• Se debe considerar la adición o aumento de terapia antiinflamatoria para controlar la inflamación de la vía aérea y prevenir el deterioro del control de la enfermedad, para pacientes con asma bronquial y EPOC que responda a esteroides.

El uso regular de cantidades crecientes de beta2 agonistas que contengan productos como BERODUAL® para controlar los síntomas de obstrucción bronquial, puede sugerir una declinación en el control de la enfermedad. Si la obstrucción bronquial empeora, es inapropiado y posiblemente peligroso aumentar simplemente el uso de agonistas beta2 que contengan productos como BERODUAL® más allá de la dosis recomendada durante periodos de tiempo prolongados. En esta situación, se debe revisar el plan de tratamiento del paciente, y en particular la conveniencia de terapia antiinflamatoria con corticosteroides inhalados, con el fin de prevenir el deterioro del control de la enfermedad, potencialmente peligroso para la vida.

Otros broncodilatadores simpaticomiméticos sólo se deben utilizar con BERODUAL® bajo supervisión médica.

En las siguientes condiciones, BERODUAL® sólo se debe utilizar después de valoración cuidadosa del riesgo/beneficio, especialmente cuando se utilizan dosis mayores que las recomendadas:

Diabetes mellitus insuficientemente controlada, infarto de miocardio reciente, enfermedades orgánicas, cardiacas o vasculares severas, hipertiroidismo y feocromocitoma.

Pueden producirse efectos adversos cardiovasculares con el uso de medicamentos simpaticomiméticos, incluyendo a BERODUAL®. Hay estudios post-comercialización y datos de la literatura publicada que informan casos poco frecuentes de isquemia miocárdica asociada con el uso de beta-agonistas.

Los pacientes con enfermedades graves del corazón (p. ej., enfermedad isquémica del miocardio, arritmias o insuficiencia cardiaca grave) que están recibiendo BERODUAL®, deben ser advertidos para que busque ayuda médica si experimentan dolor en el pecho u otros síntomas de empeoramiento de la enfermedad del corazón. Debe prestarse atención a la evaluación médica de síntomas como disnea y dolor en el pecho, ya que podrían ser de origen cardiaco o respiratorio.

Se puede producir hipocalemia (hipopotasemia) potencialmente grave con el tratamiento con agonistas beta2.

BERODUAL® se debe utilizar con precaución en pacientes con predisposición a glaucoma de ángulo estrecho o con obstrucción preexistente del tracto urinario (p. ej. hiperplasia prostática u obstrucción del cuello vesical).

Se han producido reportes aislados de complicaciones oculares (ej., midriasis, aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho, dolor ocular) cuando se atomizó dentro de los ojos bromuro de ipratropio en aerosol, solo o combinado con un agonista adrenérgico beta2. Por consiguiente, se debe instruir a los pacientes sobre el uso correcto de BERODUAL® Aerosol dosificador.

Se debe tener precaución apara evitar que el producto entre en contacto con los ojos.

BERODUAL® Solución para inhalación

Se recomienda que la solución nebulizada sea administrada a través de una boquilla. Si no está disponible y se utiliza una máscara de nebulización, debe fijarse correctamente. Los pacientes que puedan estar predispuestos a glaucoma deben ser advertidos específicamente para proteger sus ojos.

El dolor o malestar ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas, asociados con ojos enrojecidos por congestión conjuntival y edema corneal, pueden constituir signos de glaucoma de ángulo estrecho. En caso de que se desarrolle cualquier combinación de estos síntomas, se debe iniciar tratamiento con gotas mióticas y buscar asesoría de un especialista inmediatamente.

Los pacientes con fibrosis quística pueden ser más propensos a alteraciones de la motilidad gastrointestinal.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata pueden ocurrir después de la administración de BERODUAL®, así como casos raros de urticaria, angioedema, brote, broncoespasmo, edema orofaríngeo y anafilaxis.

El uso de BERODUAL® puede causar resultados positivos en las pruebas de abuso de sustancias no clínicas, p. ej., en las pruebas de mejora del rendimiento deportivo (dopaje).

BERODUAL® Solución para inhalación

Este producto contiene el conservante benzalkoniumcloruro y el estabilizador dihidrato disódico ededato. Cuando se inhalan estos componentes pueden causar broncoespasmo en pacientes con hiperreactividad de las vías respiratorias.

Interacciones: Otros beta-adrenérgicos y anticolinérgicos y derivados de xantinas (como la teofilina) pueden aumentar el efecto broncodilatador. La administración concurrente de otros beta-miméticos, anticolinérgicos disponibles en forma sistémica y derivados de xantinas (ej. teofilina), pueden aumentar las reacciones adversas.

Puede ocurrir una reducción potencialmente seria en la broncodilatación durante la administración concurrente de beta-bloqueadores.

La hipocalemia inducida por beta2-agonistas puede aumentarse por tratamiento concomitante con derivados de las xantinas, corticosteroides y diuréticos. Esto debe ser tenido en cuenta de manera particular en pacientes con obstrucción severa de la vía aérea.

La hipocalemia puede dar como resultado un incremento en la susceptibilidad a las arritmias en pacientes que estén recibiendo digoxina. Además, la hipoxia puede agravar los efectos de la hipocalemia sobre el ritmo cardiaco. Se recomienda monitorizar los niveles séricos de potasio en dichas situaciones.

Los productos medicinales que contengan beta2-agonistas se deben administrar con precaución a los pacientes tratados con inhibidores de monoamino oxidasa o antidepresivos tricíclicos, puesto que se puede aumentar la acción de los agonistas beta-adrenérgicos.

La inhalación de anestésicos de hidrocarburo halogenado como halotano, tricloroetileno y enflurane, puede aumentar la susceptibilidad sobre los efectos cardiovasculares de los beta agonistas.

Fertilidad, Embarazo y lactancia: Los datos preclínicos, combinados con la experiencia disponible en humanos, no han mostrado evidencia de efectos patológicos en el embarazo producidos por fenoterol o ipratropio. No obstante, se deben ejercer las precauciones usuales referentes al uso de medicamentos durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre.

Se debe tener en cuenta el efecto inhibitorio de BERODUAL® sobre la contracción uterina.

Los estudios preclínicos han mostrado que el bromhidrato de fenoterol se excreta en la leche materna. Se desconoce si el ipratropio se excreta en la leche materna, aunque es improbable que el ipratropio llegue hasta el recién nacido en una cantidad importante, especialmente cuando se administra en aerosol. Sin embargo, se debe ejercer precaución al administrar BERODUAL® a una mujer durante la lactancia.

No hay datos clínicos disponibles sobre fertilidad para la combinación del bromuro de ipratropio y bromhidrato de fenoterol. Los estudios preclínicos realizados con los componentes individuales, bromuro de ipratropio y bromhidrato de fenoterol no mostraron ningún efecto adverso sobre la fertilidad (ver Toxicología).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, los pacientes deben ser advertidos que pueden experimentar efectos secundarios tales como mareos, temblores, trastornos de la acomodación, midriasis y visión borrosa durante el tratamiento con BERODUAL®. Por lo tanto, debe recomendarse precaución cuando se conduce un automóvil o al operar maquinaria. Si los pacientes experimentan los efectos secundarios mencionados anteriormente, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o manejar maquinaria.

Efectos secundarios: Muchas de las reacciones adversas enumeradas se pueden deber a las propiedades anticolinérgicas y beta-adrenérgicas de BERODUAL®. Al igual que con todas las terapias de inhalación, BERODUAL® puede causar síntomas de irritación local.

Las reacciones adversas fueron identificadas a partir de datos obtenidos de ensayos clínicos y farmacovigilancia después de la autorización del medicamento.

Los efectos secundarios más frecuentes en los ensayos clínicos fueron tos, sequedad de boca, dolor de cabeza, temblor, faringitis, náuseas, mareos, disfonía, taquicardia, palpitaciones, vómitos, presión arterial sistólica alta y el nerviosismo.

Trastornos del sistema inmunológico

— Reacción anafiláctica.

— Hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y nutrición

— Hipopotasemia

Trastornos psiquiátricos

— Nerviosismo.

— Agitación.

— Trastornos mentales.

Trastornos del sistema nervioso

— Dolor de cabeza.

— Temblor.

— Mareos.

Trastornos oculares

— Glaucoma.

— Aumento de la presión intraocular.

— Alteración en la acomodación.

— Midriasis.

— Visión borrosa.

— Dolor en los ojos.

— Edema corneal.

— Hiperemia conjuntival.

— Visión de halo.

Trastornos cardiacos

— Taquicardia, aumento del ritmo cardiaco.

— Palpitaciones.

— Arritmia.

— Fibrilación auricular.

— Taquicardia supraventricular.

— Isquemia miocárdica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

— Tos.

— Faringitis.

— Disfonía.

— Broncoespasmo.

— Irritación de la garganta.

— Edema faríngeo.

— Laringoespasmo.

— Broncoespasmo paradójico.

— Sequedad de la garganta.

Trastornos gastrointestinales

— Vómitos.

— Náuseas.

— Sequedad en la boca.

— Estomatitis.

— Glositis.

— Trastorno de la motilidad gastrointestinal.

— Diarrea.

— Estreñimiento.

— Edema perioral.

Piel y del tejido subcutáneo

— Urticaria.

— Erupción.

— Prurito.

— Angioedema.

— Hiperhidrosis.

Sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo

— Debilidad muscular.

— Espasmos musculares.

— Mialgia.

Trastornos renales y urinarios

— Retención urinaria.

Investigaciones

— Aumento de la presión arterial sistólica.

— Disminución de la presión arterial diastólica.

Sobredosificación

Síntomas: Se espera que los efectos de la sobredosis se relacionen principalmente con el fenoterol. Los síntomas esperados de la sobredosis son los de estimulación beta-adrenérgica excesiva, siendo los más prominentes la taquicardia, palpitaciones, temblor, hipertensión, hipotensión, ampliación de la presión de pulso, dolor anginoso, arritmias y enrojecimiento facial.

Los síntomas esperados de la sobredosis con bromuro de ipratropio (como boca seca, alteraciones de la acomodación visual) son de naturaleza leve y transitoria en vista del amplio rango terapéutico y administración tópica.

Tratamiento: Administración de sedantes, tranquilizantes, y en casos severos, terapia intensiva. Los bloqueadores de receptores beta, preferiblemente beta1-selectivos son adecuados como antídotos específicos; sin embargo, se debe tener en cuenta un posible aumento en la obstrucción bronquial y la dosis se debe ajustar cuidadosamente en pacientes que sufran asma bronquial o EPOC porque el riesgo de precipitar broncoespasmo puede ser fatal.

Propiedades Farmacológicas: Ensayos de hasta tres meses de duración con la participación de pacientes adultos asmáticos y con EPOC, y niños asmáticos, han demostrado que las formulaciones CFC y HFA son terapéuticamente equivalentes.

BERODUAL® contiene dos ingredientes broncodilatadores: Bromuro de ipratropio, que muestra un efecto anticolinérgico, y bromhidrato de fenoterol, un agente beta-adrenérgico.

El bromuro de ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas (parasimpaticolíticas). En estudios preclínicos, inhibe los reflejos mediados vía vagal, antagonizando la acción de la acetilcolina, el agente transmisor liberado del nervio vago. Los anticolinérgicos previenen el aumento de la concentración intracelular de calcio, el cual es causado por interacción de acetilcolina con el receptor muscarínico sobre el músculo bronquial. La liberación de Ca++ está mediada por el sistema de segundos mensajeros que consta de IP3 (inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol).

La broncodilatación que sigue a la inhalación de bromuro de ipratropio es principalmente local, específica para el sitio, no es sistémica.

La evidencia preclínica y clínica sugiere que no existe efecto deletéreo del bromuro de ipratropio sobre la secreción mucosa de la vía aérea, limpieza mucociliar o intercambio gaseoso.

El bromhidrato de fenoterol es un agente simpaticomimético que actúa directamente, estimulando de manera selectiva los receptores beta2 en el rango terapéutico de la dosis. La estimulación de los receptores beta1 ejerce su efecto a un rango mayor de dosis (como el usado en tocolisis). La ocupación de los receptores beta2, activa la adenilciclasa vía una proteína GS estimulante. El aumento de AMP cíclico activa la proteinkinasa A, la cual fosforila posteriormente las proteínas blanco en las células de músculo liso. Esto a su vez, conduce a la fosforilación de la kinasa de cadena ligera de miosina, inhibición de la hidrólisis de fosfoinositol, y la apertura de los canales de potasio de gran conductancia activados por calcio.

El fenoterol relaja el músculo liso bronquial y vascular y protege contra estímulos broncoconstrictores como histamina, metacolina, aire frío y alergenos (respuesta temprana). Después de la administración aguda, se inhibe la liberación de mediadores broncoconstrictores y proinflamatorios de los mastocitos. Además, se ha demostrado un incremento en la limpieza mucociliar después de la administración de dosis más elevadas de fenoterol (0.6 mg).

Las mayores concentraciones plasmáticas, las cuales se logran más frecuentemente con la administración oral, o aún más con la intravenosa, inhiben la motilidad uterina. Así mismo, a dosis más elevadas se observan efectos metabólicos: Lipolisis, glucogenólisis, hiperglicemia e hipocalemia (hipopotasemia), esta última causada por incremento en la captación de K+, principalmente dentro del músculo esquelético. Los efectos beta-adrenérgicos sobre el corazón, tales como un aumento en la frecuencia y contractilidad cardiaca, son causados por los efectos vasculares del fenoterol, estimulación de receptores beta2 cardiacos, y a dosis mayores a las terapéuticas, por estimulación de receptores beta1. Así como con otros agentes beta-adrenérgicos se han reportado prolongaciones QTc. Para fenoterol fueron leves y a dosis mayores que las recomendadas. Su significado clínico no ha sido establecido. El temblor es el efecto más frecuentemente observado con los agonistas beta. A diferencia de los efectos sobre el músculo liso bronquial, los efectos sistémicos de los agonistas beta están sujetos al desarrollo de tolerancia.

El uso concurrente de estos dos ingredientes activos, dilata los bronquios al afectar diferentes sitios de acción farmacológica. Así, las dos sustancias activas se complementan entre sí en su acción espasmolítica sobre los músculos bronquiales y permiten un amplio uso terapéutico en el campo de las enfermedades pulmonares asociadas con constricción del tracto respiratorio. La acción complementaria es tal que sólo se requiere una baja proporción del componente b-adrenérgico para obtener el efecto deseado, facilitando la dosificación individual ajustada a cada paciente, con un mínimo de reacciones adversas.

En pacientes con asma y EPOC, una mayor eficacia de BERODUAL® en comparación con sus componentes ipratropio o fenoterol se demostró y dos estudios (uno con el asma en estos pacientes, uno con pacientes con EPOC) han demostrado que BERODUAL® es tan eficaz como el doble de la dosis de fenoterol administrado sin ipratropio, pero mejor tolerado en estudios de dosis-respuesta acumulativa.

En broncoconstricción aguda, BERODUAL® es efectivo poco después de la administración y por lo tanto también es apropiado para tratar los episodios agudos de asma.

Farmacocinética: El efecto terapéutico de la combinación de bromuro de ipratropio y fenoterol es producido por un efecto local sobre las vías respiratorias. La farmacodinamia de la broncodilatación producida por BERODUAL® por tanto no depende de la farmacocinética de los componentes activos de la preparación.

Posterior a la inhalación el 10 a 39% de la dosis se deposita en los pulmones, dependiendo de la formulación, la técnica de inhalación y el dispositivo, mientras que el resto de la dosis liberada se deposita en la boquilla, la boca y la parte superior del tracto respiratorio (orofaringe). Una cantidad similar de la dosis se deposita en el tracto respiratorio tras la inhalación de aerosol dosificador. La porción de la dosis depositada en los pulmones llega a la circulación rápidamente (en minutos). La cantidad de la sustancia activa depositada en la orofaringe poco a poco se ingiere y pasa el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, la exposición sistémica está en función de la biodisponibilidad oral y del pulmón.

Después de la inhalación de bromuro de ipratropio y bromhidrato de fenoterol con HFA, se determinó una excreción renal acumulada de más de 24 horas para los dos ingredientes activos y las HFA y la formulación de CFC convencional puede considerarse bioequivalentes.

No hay evidencia de que la farmacocinética de ambos ingredientes en la combinación sea diferente de la de las mono-sustancias.

Bromhidrato de fenoterol

La porción deglutida se metaboliza principalmente a conjugados de sulfato. La biodisponibilidad después de la administración oral es baja (aproximadamente 1.5%).

Aproximadamente del 15 al 27% de la dosis administrada por vía intravenosa, es excretada como fenoterol libre o conjugado en la orina de 24 horas. Aproximadamente el 1% de la dosis inhalada a través de BERODUAL® Inhalador de dosis medida, es excretada como fenoterol libre en la orina de 24 horas. Basándose en estos datos, la biodisponibilidad sistémica total de dosis inhaladas de bromhidrato de fenoterol se estima en 7%.

Los parámetros cinéticos que describen la disposición de fenoterol se calculan a partir de las concentraciones plasmáticas después de la administración IV. Tras la administración intravenosa, la concentración plasmática en el tiempo, puede ser descrita por un modelo de tres compartimentos, en el que la vida media terminal es de aproximadamente 3 horas. En este modelo de 3 compartimentos el volumen de distribución aparente de fenoterol en estado estacionario es de aproximadamente 189 L (˜ 2,7 L/kg).

Alrededor del 40% del medicamento se liga a las proteínas plasmáticas.

Los estudios preclínicos en ratas revelaron que fenoterol y sus metabolitos no atraviesan la barrera hematoencefálica. Fenoterol tiene una depuración total de 1,8 L/min y el aclaramiento renal de 0,27 L/min.

En un estudio de balance de excreción renal acumulada (2 días) de la radiactividad relacionada con las drogas (incluido el compuesto original y todos los metabolitos), el 65% de la dosis tras la administración intravenosa y la radiactividad total excretada en las heces fue del 14,8% de la dosis. Tras la administración oral, la radiactividad total se excreta en la orina fue de aproximadamente el 39% de la dosis y la radiactividad total se excreta en las heces fue del 40,2% de la dosis en 48 horas.

Bromuro de ipratropio

La excreción renal acumulada (0 - 24 horas) de ipratropio (compuesto original) se aproxima al 46% de la dosis administrada por vía intravenosa, por debajo del 1% de una dosis oral y aproximadamente de 3 a 13% de una dosis inhalada a través de BERODUAL® Inhalador de dosis medida. Basándose en estos datos, la biodisponibilidad sistémica total de dosis orales e inhaladas de bromuro de ipratropio se estima en un 2% y 7% a 28%, respectivamente. Teniendo esto en cuenta, la ingestión de porciones de dosis de bromuro de ipratropio no es relevante para la exposición sistémica.

Los parámetros cinéticos que describen la disposición de ipratropio se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas después de la administración IV. Se observa una rápida disminución bifásica en las concentraciones plasmáticas. El volumen de distribución aparente en estado estacionario es de aproximadamente 176 L (˜ 2,4 L / kg). La unión a proteínas plasmáticas es mínima (menos del 20%).

Los estudios preclínicos en ratas y perros, revelaron que el ipratropio, amina cuaternaria, no atraviesa la barrera hematoencefálica.

La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 1,6 horas. Ipratropio tiene una depuración total de 2,3 L/min y una depuración renal de 0,9 L/min. Tras la administración intravenosa, aproximadamente 60% de la dosis se metaboliza principalmente en el hígado por oxidación.

En un estudio de balance de la excreción renal acumulada (6 días), la radiactividad relacionada con las drogas (incluido el compuesto original y todos los metabolitos), fue del 72,1% de la dosis tras la administración intravenosa, el 9,3% tras la administración oral y el 3,2% después de la inhalación. La radiactividad total excretada por las heces fue del 6.3% después de la administración intravenosa, 88.5% después de la administración oral y 69.4% tras la inhalación. En cuanto a la excreción de la radiactividad relacionada con las drogas tras la administración intravenosa, la excreción ocurre principalmente a través de los riñones. La vida media de eliminación de drogas relacionadas con la radiactividad (compuesto original y metabolitos) es de 3,6 horas. La unión de los principales metabolitos urinarios de los receptores muscarínicos es insignificante y los metabolitos deben ser considerados como ineficaces.

Toxicología: Los estudios de toxicidad de dosis repetidas con la combinación de bromuro de ipratropio y bromhidrato de fenoterol han mostrado que los perfiles toxicológicos de la formulación del HFA y la formulación de CFC convencional son similares.

Los estudios de toxicidad de dosis única con la combinación de bromuro de ipratropio y bromhidrato de fenoterol en una proporción de 1/2.5 (bromuro de ipratropio/fenoterol bromhidrato) en ratones y ratas tras la administración oral, intravenosa y por inhalación reveló un bajo nivel de toxicidad aguda. En comparación con los componentes individuales, los valores de la DL50 de la combinación que se determina más por el componente bromuro de ipratropio que por fenoterol bromhidrato, no hubo ninguna indicación de la potenciación.

Los estudios de toxicidad de dosis repetidas con la combinación de bromuro de ipratropio y bromhidrato de combinación de fenoterol fueron realizados en ratas (oral, por inhalación) y perros (inhalación por vía intravenosa), hasta por 13 semanas. Se observaron en el hombre efectos tóxicos de menor importancia en concentraciones de hasta varios cientos de veces la dosis recomendada. En un estudio de 4 semanas de administración por vía intravenosa en perros se observaron cicatrices del miocardio ventricular izquierdo en sólo uno de los animales del grupo con dosis más altas de tratamiento (84 µ/kg/día).

En los estudios de 13 semanas por vía oral en ratas y el estudio de inhalación de 13 semanas en perros no se mostraron cambios toxicológicos más allá de lo proporcional a los componentes individuales.

No se observó potenciación de la combinación en comparación con los componentes individuales. Todos los efectos adversos observados son bien conocidos por el bromhidrato de fenoterol y bromuro de ipratropio.

Después de la administración por inhalación de la combinación de bromuro de ipratropio y bromhidrato de fenoterol en ratas y conejos no se presentan efectos teratogénicos. Tras la administración oral, a dosis> 25 mg/kg/día (conejos) y> 38,5 mg/kg/día (ratones) bromhidrato de fenoterol induce una tasa mayor de malformaciones.

Las malformaciones observadas se consideran un efecto de clase de los beta-agonistas. No altera la fertilidad en ratas a dosis orales de hasta 90 mg/kg/día bromuro de ipratropio [166] y hasta 40 mg/kg/día bromhidrato de fenoterol.

Los estudios de genotoxicidad de la combinación no se realizaron. In vitro y en ensayos in vivo revelaron que ni el bromhidrato de fenoterol, ni el bromuro de ipratropio tienen un potencial mutagénico.

Los estudios de carcinogenicidad de la combinación no se realizaron. No se han demostrado efectos tumorigénicos o carcinogénicos en estudios a largo plazo en ratones y ratas con el bromuro de ipratropio. Con bromhidrato de fenoterol, los estudios de carcinogenicidad fueron realizados tras la administración oral y por inhalación. A dosis orales de 25 mg/kg/día, se observó un aumento en la incidencia de leiomiomas uterinos con actividad mitótica variable en ratones y ratas.

Estos resultados son los efectos causados por la acción local de los beta-adrenérgicos de las células del músculo liso uterino en ratones y ratas. Teniendo en cuenta el nivel actual de la investigación, estos resultados no son aplicables al hombre. Todas las otras neoplasias encontradas fueron considerados los tipos comunes de neoplasias que ocurren espontáneamente en las cepas utilizadas y no muestran una incidencia mayor relevancia biológica que resulta del tratamiento con bromhidrato de fenoterol.

Presentación: Aerosol dosificador por 10 ml (200 pulverizaciones) (Reg. San. INVIMA 2002 M-0002085). Frasco por 20 ml (Reg. San. INVIMA 2005 M-003240-R1).

¡Almacenar en un lugar seguro; fuera del alcance de los niños!

Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico.

BOEHRINGER INGELHEIM S.A.