Nebilet®

(Nebivolol)

COMPOSICIÓN: Cada comprimido contiene d-l nebivolol clorhidrato 5,45 mg equivalentes a 5 mg de nebivolol.

Excipientes: Lactosa, almidón de maíz, polisorbato 80, metil hidroxi propil celulosa(E-4G4), croscamelosa sódica, celulosa (E-460), sílice coloidal y estearato magnésico C.5.

INDICACIONES: Antihipertensivo. CHF-ICC. Falla cardiaca en pacientes mayores de 70 años.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

1. Hipertensión

Adultos: La dosis es un comprimido (5 mg) al día, preferiblemente a la misma hora del día. Los comprimidos se pueden tomar con las comidas. El efecto de disminución de la presión arterial llega a ser evidente después de 1 -2 semanas del tratamiento. De vez en cuando, el efecto óptimo se alcanza solamente después de 4 semanas.

Combinación con otros agentes antihipertensivos: Los beta-bloqueadores se pueden utilizar solos o de manera concomitante con otros agentes antihipertensivos. Hasta la fecha, se ha observado un efecto antihipertensivo adicional sólo cuando el Nebilet® de 5 mg se combina con la hidroclorotiazida de 12.5-25 mg.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es 2.5 mg al día. Si se necesita, la dosis diaria se puede aumentar a 5 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los datos en pacientes con insuficiencia hepática o deterioro de la función hepática son limitados. Por lo tanto el uso de Nebilet® en estos pacientes está contraindicado.

Ancianos: En pacientes mayores de 65 años, la dosis inicial recomendada es el 2.5 mg al día. Si se necesita, la dosis diaria se puede aumentar a 5 mg. Sin embargo, en vista de la experiencia limitada en pacientes mayores de 75 años, se debe tener precaución y observar a estos pacientes de cerca.

Niños y adolescentes: No se ha conducido ningún estudio en niños y adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el uso en niños y adolescentes.

2. Falla cardiaca crónica (CHF): El tratamiento de la falla cardiaca crónica estable tiene que ser iniciado con una sobre titulación gradual de la dosificación hasta que se alcance la dosis individual óptima de mantenimiento. Los pacientes deben tener falla cardiaca crónica estable, sin falla aguda durante las últimos seis semanas, se recomienda que el médico tratante tenga experiencia en el manejo de la falla cardiaca crónica. Para los pacientes que reciben medicamentos de terapia cardiovascular que incluye diuréticos y/o digoxina y/o inhibidores del ACE y/o a antagonistas de la angiotensina II, la dosificación de estos otros medicamentos se debe estabilizar en las dos semanas anteriores de la iniciación del tratamiento de Nebilet®.

La sobre titulación inicial se debe hacer según los pasos siguientes en los intervalos semanales de 1-2 basados en la tolerabilidad del paciente: 1,25 mg de nebivolol se debe aumentar hasta 2,5 mg de nebivolol una vez al día y luego a 5 mg una vez al día y luego a 10 mg una vez al día. La dosis máxima recomendada es nebivolol 10 mg una vez al día.

El paciente debe ser supervisado durante las dos horas que siguen a la administración de la primera dosis y en cualquier sobre titulación subsiguiente para asegurarse de que el estado clínico permanece estable. La iniciación de la terapia y cada aumento de dosis se deben hacer bajo la supervisión de un médico especializado durante un periodo mínimo de dos horas para asegurar que el estado clínico (especialmente la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca, perturbaciones de conducción, signos de empeoramiento de la falla cardiaca), permanecen estables. La aparición de efectos adversos se pueden prevenir en todos los pacientes en la administración de la dosis máxima recomendada, si fuere necesario la dosis lograda también se puede reducir gradualmente, revalorando la administración como sea conveniente. Durante la fase de titulación en caso de empeoramiento de la falla cardiaca o intolerancia, se recomienda primero reducir la dosis de nebivolol o interrumpirla de inmediato si es necesario. En caso de hipotensión severa, empeoramiento de la falla cardiaca con edema pulmonar agudo, shock cardiogénico, bradicardia sintomática o bloqueo AV). El tratamiento de la falla cardiaca crónica estable con nebivolol es por lo general a largo plazo, el tratamiento con nebivolol no se recomienda suspenderlo abruptamente, pues esto puede llevar a un empeoramiento transitorio de la falla cardiaca. Si es necesario descontinuar la dosis debe ser disminuida gradualmente y dividir en mitades semanalmente. Los comprimidos se pueden tomar con las comidas.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Está contraindicado en embarazo, lactancia, niños menores de 17 años, bloqueos cardiacos, EPOC, asma, shock hipotensivo. Usar con precaución en pacientes con función renal o hepática disminuidas. Además, al igual que con otros agentes beta-bloqueadores, Nebilet® está contraindicado en síndrome del seno enfermo, incluyendo el bloqueo sino-atrial. Bloqueo cardiaco de segundo y tercer grado (sin marcapasos).

Advertencias y precauciones: Las siguientes advertencias y precauciones aplican a los antagonistas beta-adrenérgicos en general.

Anestesia: La continuación del bloqueo beta reduce el riesgo de arritmias durante la inducción y la intubación. Si el bloqueo beta se interrumpe en preparación para cirugía, el antagonista beta-adrenérgico se debe descontinuar por lo menos 24 horas antes. Se debe observar especial precaución con ciertos anestésicos que causen depresión miocárdica. Al paciente se le puede proteger contra reacciones vagales con administración de atropina intravenosa.

Cardiovascular: En pacientes con enfermedad cardiaca isquémica, el tratamiento con un antagonista beta-adrenérgico se debe descontinuar gradualmente, es decir en una o dos semanas. En caso de necesidad la terapia de reemplazo se debe iniciar al mismo tiempo para evitar la exacerbación de la angina de pecho.

Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden inducir bradicardia: Si la frecuencia cardiaca cae por debajo de 50- 55 contracciones por minuto en reposo y/o el paciente experimenta síntomas que son sugestivos de bradicardia, la dosificación se debe reducir.

Los antagonistas beta-adrenérgicos deben ser utilizados con precaución: En pacientes con trastornos circulatorios periféricos (enfermedad o síndrome de Raynaud, claudicación intermitente), pues estos trastornos se pueden agravar; en pacientes con bloqueo de corazón en primer grado, debido al efecto negativo de los beta bloqueadores en el tiempo de conducción; en pacientes con angina de Prinzmetal debido al alfa receptor que media la vasoconstricción de la arteria coronaria: los antagonistas beta-adrenérgicos pueden aumentar el número y la duración de los ataques anginosos. No se recomienda la combinación de nebivolol con antagonistas de los canales de calcio del tipo de verapamil y dialtiazem, con medicamentos antiarrítmicos clase 1 y con medicamentos antihipertensivos de acción central.

Metabólico y endocrinológico: Nebilet® no afecta los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. Se debe tener cuidado en este tipo de pacientes; sin embargo, el nebivolol puede enmascarar ciertos síntomas de la hipoglicemia (taquicardia, palpitaciones). Los agentes de bloqueo beta-adrenérgico pueden enmascarar síntomas taquicárdicos en hipertiroidismo. El retiro precipitado del medicamento puede intensificar los síntomas.

Respiratorio: En pacientes con trastornos pulmonares obstructivos crónicos, los antagonistas beta-adrenérgicos deben ser utilizados con precaución debido a que la constricción de la vía aérea se puede agravar.

Otros: Los pacientes con un historial de psoriasis deben tomar antagonistas beta-adrenérgicos solamente después de una cuidadosa consideración. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden aumentar la sensibilidad a los alergenos y la severidad de reacciones anafilácticas. La iniciación del tratamiento de la falla cardiaca crónica con nebivolol necesita control regular. El tratamiento no se debe interrumpir abruptamente a menos que esté indicado de manera clara y precisa. Este producto medicinal contiene lactosa.

Embarazo y lactancia

Uso en embarazo: El nebivolol tiene efectos farmacológicos que pueden causar daño durante el embarazo al feto. En general, los bloqueadores beta-adrenoceptores reducen la perfusión placentaria que se ha asociado con retardo en el crecimiento, muerte intrauterina, aborto o trabajo de parto prematuro. Los efectos adversos (hipoglicemia y bradicardia pueden ocurrir en el feto y en el recién nacido). Si es necesario el tratamiento con betabloqueadores adrenérgicos, son preferibles los betabloqueadores adrenérgicos selectivos. El nebivolol no se debe usar durante el embarazo, a menos que sea estrictamente necesario. Si es así, se debe controlar el flujo sanguíneo utero-placentario y el crecimiento fetal. Si hay efectos nocivos al embarazo o al feto, se debe considerar un tratamiento alternativo. El recién nacido debe ser controlado de cerca. Los síntomas de hipoglicemia y bradicardia por lo general se esperan en los tres primeros días.

Uso en la lactancia: Estudios en animales han demostrado que nebivolol se excreta en la leche pero todavía no se sabe si se excreta en la leche humana, La mayoría de los beta bloqueadores, particularmente compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitos activos, pasa a la leche materna aunque de grado variable. Por consiguiente no se recomienda la lactancia durante la administración de nebivolol.

EFECTOS SOBRE CAPACIDAD DE CONDUCIR Y DE UTILIZAR MÁQUINAS: No se ha realizado ningún estudio de los efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas. Los estudios farmacodinámicos han demostrado que Nebilet® 5 mg no afecta la función psicomotora. Al conducir vehículos u operar máquinas se debe tener en cuenta que ocasionalmente puede ocurrir mareo y fatiga.

REACCIONES ADVERSAS (RAM): Los eventos adversos se enumeran por separado para la hipertensión y falla cardiaca (CHF) debido a diferencias en las enfermedades de fondo.

1. Hipertensión: Las reacciones adversas reportadas, que están en la mayoría de los casos de leve y moderada intensidad, se tabulan abajo, clasificadas por la clase de órgano del sistema y por orden de frecuencia:

Clase de órgano del sistema

Común ³1/100 a <1/10

No común ³1/1000 a £1/100

Muy raro £1/10.000

Trastornos psiquiátricos

Pesadillas; depresión

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea, vértigo, parestesia

Síncope

Trastornos oculares

Visión borrosa

Trastornos cardiacos

Bradicardia, falla cardiaca, conducción lenta AV/bloqueo-AV

Trastornos vasculares

Hipotensión (aumento de) claudicación intermitente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Disnea

Broncoespasmo

Trastornos gastrointestinales

Estreñimiento náusea, diarrea

Dispepsia, flatulencia, vómito

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito, rash eritematoso

Edema angioneurótico, psoriasis agravada

Trastornos del sistema reproductor

Impotencia

Trastornos generales

Cansanio, edema

Las siguientes reacciones adversas también han sido reportados con algunos antagonistas beta-adrenérgicos: Alucinaciones, psicosis, confusión, extremidades frías/cianóticas, fenómeno de Raynaud, ojos secos, y toxicidad óculo-muco-cutánea del tipo practolol.

2. Falla Cardiaca Crónica (CHF): Existen datos disponibles sobre las reacciones adversas en pacientes CHF de un estudio clínico controlado con placebo que involucró a 1067 pacientes que tomaron nebivolol y 1061 pacientes que tomaron placebo. En este estudio, un total de 449 pacientes de nebivolol (42.1%) reportó reacciones adversas relacionadas de manera causal en comparación con 334 pacientes de placebo (31.5%). Las reacciones adversas más comúnmente reportadas en los pacientes nebivolol fueron bradicardia y mareo ocurriendo ambas en aproximadamente 11% de los pacientes. Las frecuencias correspondientes entre los pacientes placebo fueron aproximadamente del 2% y 7% respectivamente.

Las siguientes incidencias fueron reportadas como reacciones adversas (por lo menos posiblemente relacionadas con el medicamento) que fueron consideradas específicamente relevantes en el tratamiento de la falla cardiaca crónica:

Empeoramiento de la falla cardiaca ocurrida en el 5.8% de los pacientes con nebivolol comparado con el 5.2% de los pacientes con placebo. Se reportó hipotensión postural) en 2.1% de los pacientes con nebivolol comparado con 1.0% de pacientes con placebo. Ocurrió intolerancia al medicamento en 1.6% de los pacientes con nebivolol comparado con 0.8% de pacientes con placebo. Ocurrió bloqueo atrio-ventricular en primer grado en 1.4% de los pacientes con nebivolol comparado con 0.9% de pacientes con placebo. Se reportó edema de las extremidades inferiores en 1.0% de los pacientes con nebivolol comparado con 0.2% de pacientes con placebo.

FARMACOLOGÍA: El NEBILET® (nebivolol) un nuevo medicamento vasodilatador de acción prolongada. El nebivol es una mezcla racémica de dos enantiómeros L y d nebivolol y actúa ligándose en forma competitiva y altamente selectiva a los receptores beta 1, comportándose como antagonista. Ejerce además propiedades vasodilatadoras dependientes de la dosis, demostradas en el lecho arterial y en el venoso, en presencia de endotelios tanto sanos como enfermos, incluyendo vasos de pacientes hipertensos. Esta vasodilatación, que incluye el aumento del flujo en las arterias coronarias y la disminución de la pre y postcarga, es mediada por la síntesis de óxido nítrico estimulada por el nebivolol o alguno de sus metabolitos. Es utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial.

Mecanismo de acción: El nebivolol es un b-bloqueante cardioselectivo que no posee acción estabilizante de membrana ni presenta actividad simpaticomimética intrínseca. A diferencia del atenolol, el nebivolol reduce la resistencia vascular periférica, por un mecanismo de relajación endotelial, que parece mediado por el ácido nítrico. El nebivolol también presenta propiedades vasodilatadoras que contribuyen al efecto antihipertensivo. La selección de un beta bloqueador debe realizarse de forma individualizada, siendo en general preferibles los de administración en una dosis/día; en pacientes postinfartados, serían de elección los beta-1 selectivos, sin actividad simpaticomimética intrínseca, al mostrarse más eficaces en la prevención del infarto recurrente, muerte súbita y mortalidad. Los ß-bloqueadores cardio selectivos se consideran de uso preferente y pueden ser especialmente eficaces en pacientes con asma o diabetes

Farmacocinética: Tras su administración oral, el nebivolol alcanza un efecto antihipertensivo máximo pasadas unas 6 horas, no siendo su absorción afectada por la ingesta de alimento. El medicamento es metabolizado en el hígado por hidroxilación aromática mediante el sistema enzimático CYP2D6, habiéndose identificado personas en las que se metaboliza de forma intensiva, mientras que en otras, sufre una metabolización escasa; siendo la vida media de unas 8 y 27 horas, respectivamente en unos y otros pacientes. No parecen existir diferencias significativas en el comportamiento farmacocinético del nebivolol, en individuos normales y en obesos. La eliminación urinaria del nebivolol sin alterar es inferior al 0.5% de la dosis. En los pacientes con insuficiencia renal se han observa do concentraciones aumentadas del fármaco y de sus metabolitos hidroxilados. Es estos pacientes, se requiere un reajuste de la dosis.

INTERACCIONES: Las interacciones siguientes se aplican a los antagonistas beta-adrenérgicos en general.

Combinaciones no recomendadas

Antiarrítmicos clase 1 (quinidina, hidroquinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida, lidocaina, mexiletina, propafenona): El efecto en el tiempo de conducción atrio-venticular se puede potenciar y el efecto inotrópico negativo puede aumentar Antagonistas del canal de calcio del tipo del verapamil o del diltiazem. Se debe tener cuidado al administrar antagonistas beta-adrenérgicos con los antagonistas de calcio del tipo del verapamil o del diltiazem, debido a su efecto negativo sobre la contractilidad y la conducción atrio-ventricular. El verapamil intravenoso está contraindicado en pacientes de Nebilet®.

Antihipertensivos de acción central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): El uso concomitante de antihipertensivos de acción central pueden empeorar la falla cardiaca al disminuir el tono simpático central (reducción de la frecuencia cardiaca y del gasto cardiaco, vasodilatación) El retiro abrupto del medicamento, particularmente si ocurre antes de la descontinuación del betabloqueador, puede aumentar el riesgo de "hipertensión de rebote".

Combinaciones que se deben usar con precaución

Medicamentos antiarrítmicos clase Ill (amiodarona): Se puede potenciar el efecto de conducción del tiempo atrio-ventricular.

Anestésicos halogenados-volátiles: El uso concomitante de antagonistas beta-adrenérgicos y de anestésicos puede atenuar la taquicardia refleja y aumentar el riesgo de la hipotensión. Como regla general evite el retiro abrupto del tratamiento con beta bloqueadores. El anestesiólogo debe ser informado cuando el paciente esté recibiendo Nebilet®.

Insulina y drogas anti-diabéticas orales: Aunque Nebilet® no afecta los niveles de la glucosa, se pueden enmascarar ciertos síntomas de la hipoglicemia (palpitaciones, taquicardia).

Combinaciones que se deben considerar

Glicósidos digitálicos: El uso concomitante puede aumentar la conducción del tiempo atrio-ventricular. Estudios clínicos con nebivolol no han demostrado ninguna evidencia clínica de una interacción. El nebivolol no influencia la cinética de la digoxina.

Antagonistas de calcio del tipo de la dihidropiridina (amiodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): El uso concomitante puede aumentar el riesgo de hipotensión y no se debe excluir un aumento en el riesgo de un deterioro posterior de la función del bombeo ventricular en pacientes con falla cardiaca.

Antipsicóticos y antidepresivos

(Tricíclicos, barbitúricos y fenotiazinas): El uso concomitante puede aumentar el efecto hipotensivo de los betabloqueadores (efecto aditivo).

Anti-inflamatorios no esteroideos (AINES): No alteran la acción hipotensora del nebivolol.

Agentes simpáticomiméticos: El uso concomitante puede contrarrestar el efecto de los antagonistas beta-adrenérgicos. Los agentes beta-adrenérgicos pueden conducir sin resistencia a actividad alfa-adrenérgica de los agentes simpaticomiméticos con efectos tanto alfa como beta-adrenérgicos (riesgo de hipertensión, bradicardia severa y bloqueo cardiaco).

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS: Como el metabolismo del nebivolol involucra a la isoenzima CYP2D6, la administración concomitante de los inhibidores de esta enzima, especialmente paroxetina, fluoxetina, tioridazina y quinidina, puede llevar al aumento de niveles plasmáticos de nebivolol asociado con un aumento del riesgo de bradicardia excesiva y eventos adversos. La co-admnistración de cimetidina aumentó los niveles plasmáticos de nebivolol sin cambia y el efecto clínico. La co-admnistración de ranitidina no afectó la farmacocinética de nebivolol. Con tal de que el nebivolol se tome con la comida, y un antiácido entre comidas, los dos tratamientos se pueden co-prescribir. Al combinar nebivolol con nircadipina aumenta levemente los niveles plasmáticos de ambos medicamentos sin cambiar el efecto clínico, La co-administración de alcohol, furosemida o hidroclorotiazida no afectó la farmacocinética de nebivolol. El nebivolol no afecta la farmacocinética y la farmacodinámica de la warfarina.

SOBREDOSIS: No hay datos disponibles acerca de la sobredosificación con Nebilet®.

Síntomas: Los síntomas de sobredosificación con beta-bloqueantes son: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo e insuficiencia cardiaca aguda.

Tratamiento de la sobredosificación: En el caso de sobredosificación o en caso de hipersensibilidad, el paciente debe mantenerse bajo estricta supervisión y ser tratado en una unidad de cuidados intensivos. Los niveles de glucosa en sangre deben comprobarse. La absorción de cualquier residuo del fármaco todavía presente en el tracto gastrointestinal debe evitarse mediante lavado gástrico, administración de carbón activado y un laxante. Puede requerirse respiración artificial. La bradicardia o reacciones vagales importantes deben tratarse por administración de atropina o metilatropina. La hipotensión y el shock deben tratarse con plasma/substitutos del plasma, y si es necesario, con catecolaminas. El efecto betabloqueador puede contrarrestarse mediante la administración intravenosa lenta de hidrocloruro de isoprenalina, empezando con una dosis de aproximadamente 5 µg/min., o dobutamina, empezando con una dosis de 2,5 µg/min, hasta que se haya obtenido el efecto requerido. En casos refractarios, puede combinarse isoprenalina con dopamina. Si esto no produce el efecto deseado, puede considerarse la administración intravenosa de 50 - 100 µg/kg de glucagón. Si es necesario, la inyección puede repetirse pasada una hora, para continuar -si es necesario con una perfusión IV de glucagón 70 µg/kg/h. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puede implantarse un marcapasos.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Conservar el medicamento a temperatura ambiente (15 °C - 30 °C) y fuera del alcance de los niños.

VIDA ÚTIL: Es de tres (3) años a partir de la fecha de fabricación.

PRESENTACIóN: NEBILET® caja por 14 y 28 comprimidos en blíster PVC aluminio, comprimidos de 5 mg (Reg. San. INVIMA 2002M-0001124).

BIOTOSCANA, S. A.