Niflamin®
Niflamin pl®
Niflamin pl forte®

Solución inyectable,
cápsulas

Antiinflamatorio no esteroideo

CCDS No. 0203-10 y 0207-10 del 10-mayo-11.

Actualizada el 4-Julio-11.

Composición: 1 SOLUCIÓN Inyectable de 1.5 ml contiene: 15 mg de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (= Meloxicam).

1 CÁPSULA contiene: 7.5 mg o 15 mg de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3–carboxa mida-1,1-dióxido (= meloxicam).

Excipientes

SOLUCIÓN Inyectable: Meglumina, glicofurol, poloxamer 188, cloruro sódico, glicina, hidróxido de sodio y agua para inyección.

CÁPSULAS: Citrato sódico, lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio.

Envoltura: Gelatina, carmín índigo, óxido ferroso amarillo, dióxido de titanio.

Indicaciones

Cápsulas

NIFLAMIN® es un medicamento antiinflamatorio no esteroide indicado para el tratamiento sintomático de

— Artritis reumatoide.

— Osteoartritis dolorosa (artrosis, enfermedad articular degenerativa).

— Espondilitis anquilosante.

Solución inyectable

NIFLAMIN® es un medicamento antiinflamatorio no esteroide indicado para el tratamiento sintomático inicial y a corto plazo de

— Artritis reumatoide.

— Osteoartritis dolorosa (artrosis, enfermedad articular degenerativa).

— Espondilitis anquilosante.

Dosis y administraciÓn

Osteoartritis: 7.5 mg/día. Si es necesario, la dosis se puede aumentar a 15 mg/día.

Artritis reumatoidea: 15 mg/día. Según la respuesta terapéutica, la dosis se puede reducir a 7.5 mg/día.

Espondilitis anquilosante: 15 mg/día. De acuerdo a la respuesta terapéutica, la dosis puede ser reducida a 7,5 mg/día.

En pacientes con riesgos aumentados de reacciones adversas: Iniciar tratamiento a la dosis de 7.5 mg/día.

En pacientes en diálisis con falla renal severa: La dosis no debe exceder los 7.5 mg/día.

Recomendaciones generales: El potencial para las reacciones adversas se incrementa con la dosis y la duración de la exposición, por lo que la duración debe ser lo más corta posible con la dosis diaria eficaz más baja.

La dosis máxima diaria recomendada de NIFLAMIN® es 15 mg.

Administración combinada: La dosis diaria total de NIFLAMIN® administrado en forma de cápsulas, o solución inyectable no debe exceder 15 mg.

En adolescentes: La dosis máxima recomendada para adolescentes es 0.25 mg/kg.

Cápsulas: En general, su uso debe restringirse a adolescentes y adultos (ver Contraindicaciones).

La dosis diaria total de cápsulas y cápsulas debe ser tomada como dosis única y se debe tomar con agua u otro líquido conjuntamente con alimento.

Solución para inyección: La administración intramuscular se debe utilizar sólo durante los primeros días del tratamiento. Para continuar el tratamiento se debe usar la fórmula oral (cápsulas).

La dosis recomendada de NIFLAMIN® Solución para inyección es de 7,5 a 15 mg una vez al día, dependiendo de la intensidad del dolor y la severidad de la inflamación.

NIFLAMIN® Solución inyectable se debe administrar mediante inyección intramuscular profunda.

NIFLAMIN® Solución inyectable no se debe administrar por vía endovenosa.

Por la posibilidad de incompatibilidades NIFLAMIN® Solución inyectable no debe ser mezclada con otros medicamentos en la misma jeringa.

Como no ha sido establecida hasta ahora la dosificación en niños y adolescentes, el uso en solución inyectable se debe restringir a los adultos.

Contraindicaciones

— Hipersensibilidad al medicamento, puede existir sensibilización cruzada con el ácido acetil salicílico y otros antiinflamatorios no esteroides.

— NIFLAMIN® no debe administrarse a pacientes que hayan desarrollado signos de asma, pólipos nasales, angioedema o urticaria posterior a la administración de ácido acetilsalicílico y otros AINEs.

— NIFLAMIN® está contraindicado para el tratamiento del dolor perioperatorio en el contexto de un bypass coronario.

— Perforación o ulceración gastrointestinal reciente o activa.

— Enfermedad inflamatoria intestinal activa (enfermedad de Chron o colitis ulcerativa).

— Insuficiencia hepática severa.

— Insuficiencia renal severa no dializada.

— Sangrado gastrointestinal reciente, sangrado cerebro-vascular u otras alteraciones de sangrado.

— Falla cardiaca severa no controlada.

— Embarazo y lactancia.

Para la solución inyectable aplican además las siguientes contraindicaciones

— NIFLAMIN® Solución para inyección no debe usarse en pacientes en tratamiento con anticoagulantes pues puede causar un hematoma intramuscular.

— Contraindicado para niños y adolescentes menores de 18 años.

Para los cápsulas aplican además las siguientes contraindicaciones

— En caso de condiciones hereditarias raras que puedan ser incompatibles con algún excipiente del producto el uso del producto está contraindicado.

— Niños menores de 12 años.

Advertencias y precauciones especiales: Al igual que con otros AINEs, se debe tener precaución cuando se tratan pacientes con una historia de enfermedad gastrointestinal. Los pacientes con síntomas gastrointestinales se deben monitorizar. NIFLAMIN® se debe suspender si ocurre úlcera péptica o sangrado gastrointestinal.

Como con otros AINEs puede ocurrir sangrado gastrointestinal, ulceración o perforación, potencialmente fatal, en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de advertencia o una historia previa de eventos gastrointestinales graves. Las consecuencias de dichos eventos generalmente son más graves en los ancianos.

Las reacciones en piel severas, algunas de ellas fatales, incluyendo la dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Jonhnson y la necrólisis epidérmica tóxica, han sido reportadas en raras ocasiones con el uso de AINEs. Los pacientes aparecen siendo de alto riesgo para estas reacciones tempranamente en el curso de la terapia, el inicio de la reacción ocurre en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. NIFLAMIN® debe ser descontinuado ante la primera aparición del rash en piel, lesiones de las mucosas y cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Los AINEs pueden incrementar el riesgo de graves eventos trombóticos cardiovasculares, infarto del miocardio y ataque cerebrovascular los cuales pueden ser fatales. Ese riesgo puede incrementarse con la duración del uso del medicamento. Los pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo para enfermedad cardiovascular deben ser considerados de más alto riesgo.

Los AINEs inhiben la síntesis de prostaglandinas renales, las cuales desempeñan un papel de apoyo en el mantenimiento de la perfusión renal. En pacientes cuyo flujo sanguíneo renal está disminuido, la administración de un AINE puede precipitar la descompensación renal manifiesta, que característicamente va seguida por recuperación al estado pretratamiento al descontinuar la terapia antiinflamatoria no esteroide.

Los pacientes en máximo riesgo de una reacción de este tipo son personas de edad mayor, los pacientes deshidratados, aquellos con falla cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico y enfermedad renal manifiesta, los que están recibiendo tratamiento concomitante con un diurético, un IECA o un antagonista de receptores de angiotensina II o quienes se han sometido a procedimientos quirúrgicos importantes que condujeron a hipovolemia. En dichos pacientes, el volumen de la diuresis y la función renal se deben monitorizar al comienzo del tratamiento.

En raros casos, los AINEs pueden ser la causa de nefritis intersticial, glomerulonefritis, necrosis medular renal o síndrome nefrótico.

La dosis de NIFLAMIN® en pacientes con falla renal en estado terminal o en hemodiálisis, no debe ser mayor de 7.5 mg. No se requiere reducción en la dosis en pacientes con daño renal leve o moderado (En pacientes con una depuración de creatinina mayor de 25 ml/min).

Al igual que con la mayoría de los demás AINEs, se han reportado elevaciones ocasionales de las transaminasas séricas u otros parámetros de función hepática. En la mayoría de los casos, han sido aumentos pequeños y transitorios por encima del rango normal. Si la anomalía es significativa o persistente, se debe suspender NIFLAMIN® y realizar pruebas de seguimiento.

No se requiere reducción de la dosis en pacientes con cirrosis hepática clínicamente estable.

Los pacientes frágiles o debilitados pueden tolerar menos los efectos colaterales y dichos pacientes se deben supervisar cuidadosamente. De igual manera que con otros AINEs, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes ancianos, quienes tienen mayor probabilidad de estar sufriendo alteración en la función renal, hepática o en la función cardíaca.

Con los AINEs puede ocurrir inducción de sodio, retención de potasio y agua e interferencia con los efectos natriuréticos de los diuréticos. Como resultado, se puede precipitar falla cardíaca o hipertensión, o exacerbarse en pacientes susceptibles. Para estos pacientes de riesgo, se recomienda el monitoreo clínico.

Meloxicam, así como otros AINEs pueden enmascarar síntomas de una enfermedad infecciosa subyacente.

El uso de meloxicam, como con cualquier medicamento conocido que inhiba la síntesis de ciclooxigenasa/prostaglandinas, puede perjudicar la fertilidad y no son recomendados en mujeres que intenten concebir. Por lo tanto, en mujeres que tienen dificultades de concebir, o aquellas que estén bajo investigación de fertilidad, la suspensión de meloxicam debe ser considerada.

Para interacciones relevantes del medicamento, que requieren particular atención, ver Interacciones.

No existen estudios específicos sobre los efectos sobre la habilidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Los pacientes que experimentan alteraciones visuales, somnolencia u otros trastornos del sistema nervioso central, se deben abstener de realizar estas actividades.

Cápsulas: NIFLAMIN® Tabletas 7.5 mg contiene 47 mg de lactosa por dosis diaria máxima recomendada. Pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa (p. ej., galactosemia) no deben tomar este medicamento.

NIFLAMIN® Tabletas 15 mg contiene 20 mg de lactosa por dosis diaria máxima recomendada. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa (p. ej., galactosemia) no deben tomar este medicamento.

Interacciones

— Otros, inhibidores de la prostaglandin sintetasa (IPS), incluyendo glucocorticoides y salicilatos (ácido acetil salicílico): Co administración de IPS pueden incrementar el riesgo de úlceras gastro-intestinales y sangrado, a través de acción sinérgica y no es recomendado. El uso concomitante de meloxicam con otros AINEs no es recomendado.

— La administración concomitante de aspirina (1000 mg tid) a voluntarios sanos tendió a incrementar el ABC (10%) y la Cmáx (24%) de meloxicam. La significancia clínica de esta interacción no es conocida.

— Anticoagulantes orales, heparina administrada por vía sistémica y trombolíticos incrementan el riesgo de sangrado. Si no se puede evitar una co-prescripción de este tipo, se requiere monitoreo cercano.(Para solución inyectable: ver Contraindicaciones).

— Medicamentos antiplaquetarios e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) incrementan el riesgo de sangrado vía inhibición de la función plaquetaria.

— Litio: Se ha reportado que los AINEs aumentan los niveles plasmáticos de litio (vía disminución de la excreción renal de litio). Lo cual puede alcanzar valores tóxicos. El uso concomitante de litio y AINEs no es recomendado. Si esta combinación se hace necesaria, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles plasmáticos de litio al iniciar, ajustar y suspender el tratamiento con meloxicam.

— Metotrexate: Los AINEs pueden reducir la secreción tubular de metotrexate de ese modo incrementar las concentraciones de metotrexate. Por esta razón, los pacientes con altas dosis de metotrexate (más de 15 mg/semana) y el uso concomitante con AINEs no es recomendado. El riesgo de una interacción entre AINEs y metotrexate, debe ser considerado también en pacientes con bajas dosis de metotrexate, especialmente en pacientes con deterioro en la función renal. En caso que el tratamiento combinado sea necesario, el conteo de células sanguíneas y la función renal deben ser monitoreadas. Se debe tomar precaución en caso que AINEs y metotrexate sean dados conjuntamente dentro de 3 días, en cuyo caso los niveles plasmáticos de metrotexate pueden aumentarse y causar una toxicidad incrementada. Aunque la farmacocinética del metotrexate (15 mg/semana) no fuera afectada de manera relevante por el tratamiento conjunto con meloxicam, debería ser considerado que la toxicidad hematológica del metotrexate puede ser amplificada por el tratamiento con AINEs.

— Contracepción: Una disminución de la eficacia de los dispositivos intrauterinos por AINEs ha sido previamente reportada pero necesita confirmación adicional.

— Diuréticos: El tratamiento con AINEs se asocia con el potencial de insuficiencia renal aguda en pacientes que están deshidratados. Los pacientes que están recibiendo NIFLAMIN® y diuréticos se deben hidratar adecuadamente y monitorizar su función renal antes de iniciar el tratamiento.

— Antihipertensivos (p. ej., betabloqueadores, inhibidores de la ECA, vasodilatadores, diuréticos): Durante el tratamiento con AINEs, se ha reportado un efecto reducido de los antihipertensivos por inhibición de prostaglandinas vasodilatadoras.

— Los AINEs y los antagonistas de receptores de angiotensina II así como los IECA ejercen un efecto sinérgico en la disminución de la filtración glomerular. En pacientes con deterioro renal pre-existente esto puede llevar a una falla renal aguda.

— La colestiramina se une a meloxicam en el tracto gastrointestinal llevando a una eliminación más rápida de meloxicam.

— La nefrotoxicidad de ciclosporina puede verse aumentada por los AINEs vía efectos mediados por prostaglandinas renales. Durante el tratamiento combinado, se debe medir la función renal.

El meloxicam es eliminado casi completamente por metabolismo hepático, del cual, aproximadamente dos terceras partes es mediado por enzimas del citocromo (CYP) P450 (vía principal CYP 2C9 y vía menor CYP 3A4) y la tercera parte por otras vías, como oxidación de peroxidasa. Se debe tener en cuenta el potencial de interacción farmacocinética cuando se administran en forma concurrente meloxicam y medicamentos de los cuales se sabe que inhiben, o son metabolizados por CYP 2C9 y/o CYP 3A4.

No se detectaron interacciones farmacocinéticas relevantes con respecto a la administración concomitante de antiácidos, cimetidina, digoxina y furosemida.

No se pueden excluir las interacciones con hipoglicemiantes orales.

Fertilidad, Embarazo y lactancia

NIFLAMIN® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar adversamente el embarazo y/o el desarrollo de la embriogénesis fetal. Datos de estudios epidemiológicos sugieren un riesgo incrementado de aborto y de malformación cardiaca y gastrosquisis luego del uso de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas en el embarazo temprano. El riesgo absoluto de malformación cardiovascular fue incrementado desde menos de un 1% a aproximadamente 1.5%. Se cree que el riesgo aumenta con la dosis y la duración de la terapia. En estudios preclíonicos, la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas ha mostrado como resultado un incremento de pérdidas pre y post implantación y letalidad embrio-fetal. Adicionalmente, el incremento de incidentes de varias malformaciones, incluyendo cardiovasculares, han sido reportadas en estudios preclínicos donde se administró un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas durante el período órganogenético.

Durante el tercer trimestre de embarazo todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a

• Toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del ductus arterio-venoso e hipertensión pulmonar).

• Disfunción renal, la cual puede progresar a falla renal con oligo-hidroamniosis; la madre y el neonato, y al final del embarazo, a:

— Posible prolongación del tiempo de sangrado, un efecto anti-agregante que puede ocurrir incluso en dosis muy bajas.

— Inhibición de contracciones uterinas resultando en demora o parto prolongado.

Mientras no existan experiencias específicas para NIFLAMIN®, se conoce que los AINEs pasan a la leche materna. Por lo tanto, su administración está contraindicada en madres que estén lactando.

El uso de meloxicam, como de cualquier otro medicamento que inhiba la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandina, puede afectar la fertilidad y no se recomienda en mujeres que estén buscando concebir. Meloxicam puede retrasar la ovulación. Además en mujeres que tienen dificultades en la concepción o que se encuentran en estudios de fertilidad, se debe considerar la suspensión de meloxicam.

Efectos sobre la actividad de conducir y usar maquinaria: No se han realizado estudios acerca del efecto sobre la habilidad de conducir y usar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar efectos indeseables como alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa, mareo, somnolencia, vértigo y otras alteraciones del sistema nervioso central.

Por lo que se debe tener precaución al conducir u operar maquinaria. Si los pacientes experimentan cualquiera de estos efectos, deben evitar tareas potencialmente riesgosas como conducir u operar maquinaria.

Efectos colaterales: Se han reportado los siguientes eventos adversos que pueden estar relacionados causalmente con la administración de NIFLAMIN®.

Los eventos adversos que pueden estar relacionados causalmente con la administración de NIFLAMIN® que han salido a la luz como resultado de reportes recibidos en relación con la administración del producto comercializado, están seguidos por un número de referencia.

Desórdenes sanguíneos y de sistema linfático: Conteo anormal en sangre (incluye conteo diferencial de células blancas), leucopenia, trombocitopenia, anemia.

En administración concomitante con un medicamento potencialmente mielotóxico, en particular metotrexate, parece ser un factor de predisposición al inicio de una citopenia.

Desórdenes en el sistema inmune: Shock anafiláctico, reacción anafiláctica, reacciones anafilactoides y otra hipersensibilidad inmediata.

Desórdenes psiquiátricos: Estado de confusión, desorientación, humor alterado.

Desórdenes del sistema nervioso: Vértigos, somnolencia, dolor de cabeza.

Desórdenes visuales: Disturbio visual incluyendo la visión borrosa, conjuntivitis.

Desórdenes de oído y laberinto: Vértigo, tinitus.

Desórdenes cardiacos: Palpitaciones.

Desórdenes vasculares: Aumento de la presión arterial, rubor.

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: Asma, en individuos alérgicos a la aspirina u otros AINEs.

Desórdenes gastrointestinales: Perforación gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal oculta o macroscópica, úlcera gastroduodenal, colitis, gastritis, esofagitis, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, náusea, vómito, estreñimiento, flatulencia, eructos. La hemorragia, ulceración o la perforación gastrointestinal pueden ser potencialmente fatales.

Desórdenes hepatobiliares: Hepatitis, prueba de función hepática anormal (p. ej., transaminasas o bilirrubina elevadas).

Desórdenes de piel y tejidos finos subcutáneos: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, dermatitis ampollosa, eritema multiforme, erupción, urticaria, reacción de foto-sensibilidad, prurito.

Desórdenes renales y urinarios: Falla renal aguda, prueba de función renal anormal (aumento de creatinina en suero y/o urea en suero). El uso de AINEs se puede relacionar con desórdenes en la micción, incluyendo la retención urinaria aguda.

Desórdenes generales y condiciones de lugar de administración: Edema.

• Para la solución inyectable aplican además los siguientes efectos secundarios

Desórdenes del sistema inmune: Shock anafiláctico.

Desórdenes generales y condiciones de lugar de administración: Tumefacción o dolor en la zona de la inyección.

Sobredosis

Cápsulas: En caso de sobredosis, se deben utilizar medidas generales de apoyo y evacuación gástrica, puesto que no existe antídoto conocido. Se ha demostrado en un estudio clínico que la colestiramina acelera la eliminación de meloxicam.

Solución para inyección: En caso de sobredosis, se deben utilizar medidas generales de apoyo, puesto que no existe antídoto conocido. Se ha demostrado en un estudio clínico que la colestiramina acelera la eliminación de meloxicam.

Propiedades farmacológicas: NIFLAMIN® es un medicamento antiinflamatorio no esteroide (AINE) de la clase del ácido enólico, que ha mostrado propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas en animales. Meloxicam mostró potente actividad antiinflamatoria en todos los modelos estándar de inflamación. Un mecanismo común para los efectos mencionados puede ser la habilidad de meloxicam para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas, conocidos mediadores de la inflamación.

La comparación de la dosis ulcerogénica y la dosis antiinflamatoria efectiva en un modelo adyuvante de artritis en ratas, confirmó un margen terapéutico superior en animales sobre los AINEs estándar. In vivo, meloxicam inhibió la biosíntesis de prostaglandinas en forma más potente en el sitio de inflamación que en la mucosa gástrica o el riñón.

Se cree que estas diferencias están relacionadas con una inhibición selectiva de COX-2 relativa a COX-1 y se cree que la inhibición de COX-2 provee los efectos terapéuticos de los AINEs, mientras la inhibición de COX-1 puede ser responsable de los efectos colaterales gástricos y renales.

La selectividad por COX-2 de meloxicam se ha confirmado in vitro y ex vivo en numerosos sistemas de pruebas. En el ensayo en sangre total humana, se ha demostrado que, in vitro, meloxicam inhibe la COX-2 selectivamente. Meloxicam (7.5 y 15 mg) demostró mayor inhibición de COX-2 ex vivo, según lo mostrado por una mayor inhibición de la producción de PGE2 estimulada por lipopolisacáridos (COX-2), comparada con la producción de tromboxano en sangre coagulándose (COX-1). Estos efectos fueron dosis-dependientes. Se ha demostrado que meloxicam no tiene efecto sobre la agregación plaquetaria ni sobre el tiempo de sangrado a dosis recomendadas, ex vivo, mientras indometacina, diclofenaco, ibuprofén y naproxén inhibieron significativamente la agregación plaquetaria y prolongaron el sangrado.

En estudios clínicos, se reportaron eventos adversos gastrointestinales globales con menor frecuencia con meloxicam 7.5 mg y 15 mg que con los AINEs con los cuales se ha comparado, debido predominantemente a un reporte más bajo de incidencia de eventos tales como dispepsia, vómito, náuseas y dolor abdominal. La incidencia de perforación gastrointestinal alta, úlceras, y sangrados reportados en asociación con meloxicam es baja y dosis-dependiente.

No existe un solo estudio con el poder adecuado para detectar diferencias estadísticas en la incidencia de perforación gastrointestinal alta clínicamente significativa, obstrucción, o sangrados entre meloxicam y otros AINEs. Se realizó un análisis combinado que involucró pacientes tratados con meloxicam diariamente, en 35 estudios clínicos, para las indicaciones de osteoartritis, artritis reumatoidea, y espondilitis anquilosante. La exposición a meloxicam en estos estudios varió desde 3 semanas hasta un año (la mayoría de los pacientes fueron enrolados en estudios de un mes). Casi todos los pacientes participaron en estudios que permitieron enrolamiento de pacientes con una historia previa de perforación gastrointestinal, úlcera o sangrado.

La incidencia de perforación gastrointestinal alta clínicamente significativa, obstrucción, o sangrado (POB) se evaluó retrospectivamente después de una revisión ciega independiente de casos. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.

Riesgo acumulativo de POBs para meloxicam 7.5 mg y 15 mg a partir de estudios clínicos de BI, comparado con diclofenac y piroxicam (cálculos de Kaplan-Meier)

Tratamiento

Intervalo (días)

Pacientes en el punto medio del intervalo

POBs dentro del intervalo

Riesgo
(%)

95%
intervalo de confianza

Dosis diaria

Meloxicam

7.5 mg

1 - <30

9636

2

0.02

0.00 – 0.05

30 - <91

551

1

0.05

0.00 – 0.13

15 mg

1 - <30

2785

3

0.12

0.00 – 0.25

30 - <91

1683

5

0.40

0.12 – 0.69

91 - <182

1090

1

0.50

0.16 – 0.83

182 - <365

642

0

0.50

Diclofenac
100 mg

1 - <30

5110

7

0.14

0.04 – 0.24

30 - <91

493

2

0.55

0.00 – 1.13

Piroxicam
20 mg

1 - <30

5071

10

0.20

0.07 – 0.32

30 - <91

532

6

1.11

0.35 – 1.86

Farmacocinética

Absorción

Administración oral: Meloxicam se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, lo cual se refleja por una alta biodisponibilidad absoluta de cerca al 90% después de administración oral.

Las tabletas, suspensión oral y cápsulas mostraron ser bioequivalentes.

Posterior a la administración de dosis única de meloxicam, las medianas de las concentraciones plasmáticas son alcanzadas luego de 2 horas para la suspensión y luego de 5 - 6 horas con las formas orales sólidas (tabletas).

La absorción de meloxicam posterior a la administración oral, no se altera por la ingesta concomitante de alimentoso el uso de antiácidos inorgánicos. Linealidad de la dosis fue demostrada después de la administración oral en el rango terapéutico de 7.5 a 15 mg.

Con dosis múltiples, las condiciones de equilibrio fueron alcanzadas luego de 3 a 5 días.

La dosificación una vez al día lleva a concentraciones plasmáticas medias del medicamento con una fluctuación valle-pico relativamente pequeña en el rango de 0.4 - 1.0 mcg/mL con dosis de 7.5 mg y 0.8 - 2.0 mcg/mL con dosis de 15 mg, respectivamente (Cmín y Cmáx en condiciones estables, respectivamente).

Las concentraciones plasmáticas máximas promedio de meloxicam constantes, son logradas dentro de las 5 a 6 horas para la tableta.

Administración intramuscular

Meloxicam se absorbe completamente luego de la administración I.M. La biodisponibilidad relativa es comparada a la de la administración oral alcanzando cerca del 100%.

El ajuste de dosis para el paso desde el tratamiento I.M. al oral no es necesario.

Siguiendo la administración de una inyección I.M. de 15 mg, el pico de las concentraciones plasmáticas es de cerca de 1.6 - 1.8 mcg/mL y es alcanzado en aproximadamente 1 - 1.6 horas.

Posterior a la administración I.M se demostró linealidad de la dosis en el rango terapéutico de 7.5 a 15 mg.

Distribución

Meloxicam se une fuertemente a proteínas plasmáticas, esencialmente a la albúmina (99%).

Meloxicam penetra bien en el líquido sinovial para dar concentraciones que son aproximadamente la mitad de las obtenidas en plasma.

El volumen de distribución es bajo, en promedio 11 L después de administración I.M. o I.V. y muestra variación interindividual del orden de 7 - 20%.

El volumen de distribución posterior a la administración de múltiples dosis orales de meloxicam (7.5 a 15 mg) es cerca de 16 L con coeficientes de variación en el rango de 11 - 32%.

Biotransformación

Meloxicam sufre una extensa biotransformación hepática.

Cuatro diferentes metabolitos de meloxicam fueron identificados en orina, los cuales son farmacológicamente inactivos.

El principal metabolito, 5’-carboximeloxicam (60% de la dosis), está formado por oxidación de un metabolito intermedio, 5’-hidroximetilmeloxicam, el cual también es excretado en una menor cantidad (9% de la dosis). Estudios in vitro sugieren que la CYP 2C9 desempeña un papel importante en la vía de esta vía metabólica, con una menor contribución de la isoenzima CYP 3A4. La actividad de la peroxidasa del paciente, probablemente es responsable de otros dos metabolitos, que constituyen el 16% y 4% de la dosis administrada, respectivamente.

Eliminación

Meloxicam es excretado principalmente en forma de metabolitos, y ocurre en igual medida en la orina y en las heces. Menos del 5% de la dosis diaria es excretada sin modificación en las heces, mientras sólo trazas del compuesto no modificado se excretan en la orina.

La vida media de eliminación varia entre 13 y 25 horas después de la administración I.M. e I.V.

La depuración plasmática es en entre de 7 - 12 mL/min posterior a dosis única oral o intravenosa.

Linealidad/No linealidad

Meloxicam demostró una farmacocinética lineal en un rango de dosis terapéuticas de 7.5 mg a 15 mg siguiendo administración oral e intramuscular.

• Poblaciones especiales

Pacientes con Insuficiencia hepática/renal: Ni la insuficiencia hepática, ni la insuficiencia renal leve tienen un sustancial efecto en la farmacocinética de meloxicam. Sujetos con daño renal moderado muestran una alta depuración del medicamento. En pacientes con falla renal terminal, se observa una baja unión a proteínas. En falla renal terminal, el incremento en el volumen de distribución puede resultar en mayores concentraciones de Meloxicam libre, y la dosis de 7,5 mg/día no debe ser excedida.

Adultos mayores: Pacientes ancianos masculinos exhiben parámetros farmacocinéticos promedio, comprados con sujetos masculinos más jóvenes. Mujeres ancianas muestran unos valores más altos de ABC y vidas medias de eliminación más largas comparado con sujetos jóvenes de ambos sexos.

La depuración plasmática en el estado de equilibrio en pacientes ancianos fue ligeramente más baja que la reportada para sujetos jóvenes.

Niños y adolescentes: En un estudio de 36 niños, las medidas cinéticas fueron hechas en 18 niños en las dosis de 0.25 mg/kg peso corporal administradas en forma de suspensión oral. Concentración máxima en plasma Cmax (-34%) al igual que AUC0-¥ (-28%) tendió a ser más bajo en el grupo de edad más joven (edades 2 a 6 años, n = 7) con respecto a el grupo de edad mayor (7 a 14 años, n = 11) mientras que la depuración ajustada al peso se normalizó parecía ser más alta en el grupo de edad más joven. Una comparación histórica con adultos reveló que las concentraciones del plasma eran por lo menos similares para niños mayores y adultos. Periodos de vida media de eliminación del plasma (13 h) eran similares para ambos grupos y tendían a ser más cortos que en los adultos (15 - 20 h).

Toxicología: Un extenso programa toxicológico confirmó que meloxicam tiene un perfil de seguridad aceptable.

Lo valores de la LD50 oral oscilaron entre aproximadamente 98 mg/kg en ratas hembras, hasta >800 mg/kg en mini cobayos. Los valores intravenosos variaron desde alrededor de 52 mg/kg en ratas, hasta 100 - 200 mg/kg en mini cobayos. Los principales signos de toxicidad incluyeron reducción de la actividad motora, anemia, y cianosis. La mayoría de las muertes ocurrieron como consecuencia de úlceras gástricas y perforación subsecuente que llevó a peritonitis.

Estudios repetidos de toxicidad de la dosis, realizados en ratas y mini cobayos, mostraron cambios característicos reportados con otros AINEs, p. ej., ulceración gastrointestinal y erosiones, y en los estudios a largo plazo, necrosis papilar renal. Se observaron efectos colaterales gastrointestinales con dosis orales de 1 mg/kg y mayores en ratas y de 3 mg/kg y más en mini cobayos. Después de la administración intravenosa, las dosis de 0.4 mg/kg en ratas y 9 mg/kg en mini cobayos causaron lesiones gastrointestinales. La necrosis papilar renal ocurrió sólo en ratas, a dosis de 0.6 mg/kg o mayores después de exposición durante toda la vida a meloxicam.

Estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratas y conejos, no reveló teratogenicidad con dosis orales hasta de 4 mg/kg en ratas y 80 mg/kg en conejos. Estudios de reproducción en la rata han mostrado una disminución de la ovulación e inhibición de las implantaciones y efectos embriotóxicos (incremento de resorciones) a dosis maternotóxicas de 1 mg/kg y mayores.

Los niveles de dosis de afectación exceden las dosis clínicas (7.5 - 15 mg) por un factor de 10 a 5 plegamientos en una dosis mg/kg de base (persona de 75 kg). Efectos fototóxicos al final de la gestación, dados por todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, han sido descritos.

Meloxicam no fue mutagénico en la prueba de Ames, en el ensayo mediado por huésped y en un ensayo de mutación genética en mamíferos (V79/HPRT), ni clastogénico en el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y la prueba de micronúcleo de médula ósea en ratón.

Los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones no mostraron un potencial carcinogénico con niveles de dosis hasta de 0.8 mg/kg en ratas y 8 mg/kg en ratones. En estos estudios, meloxicam fue condro-neutral, por ej. no produjo daño en el cartílago articular después de exposición a largo plazo.

Meloxicam no indujo reacciones inmunogénicas en pruebas realizadas en ratones y cobayos. En algunas pruebas, meloxicam probó ser menos fototóxico que AINEs más antiguos, pero similar en este aspecto a piroxicam y tenoxicam.

En estudios de tolerancia local, meloxicam fue bien tolerado por todas las vías de administración probadas: Administración intravenosa, intramuscular, rectal, dérmica, y ocular.

Condiciones de almacenamiento: Manténgase cerrado, en un lugar seco, a temperatura no mayor a 30 °C, protéjase de la luz y el calor.

PresentaciÓn: Solución inyectable de 15 mg/1.5 ml (Reg. San. INVIMA 2007 M-006535 R1). Cápsulas de 7.5 mg, caja por 10 y 30 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2006M-005308 R1). Cápsulas de 15 mg, caja por 5, 10 y 30 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2006M-005307 R1).

Almacenar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños!

Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico.

BOEHRINGER INGELHEIM S.A.