Topictal®

Comprimidos

Antiepiléptico
Terapia preventiva de la migraña

(Topiramato)

COMPOSICIÓN: Cada COMPRIMIDO de TOPICTAL® 25 contiene 25 mg de topiramato. Cada COMPRIMIDO de TOPICTAL® 50 contiene 50 mg de topiramato. Cada COMPRIMIDO de TOPICTAL® 100 contiene 100 mg de topiramato.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Topiramato tiene un mecanismo de acción múltiple que incluye bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje, bloqueo de canales de calcio dependientes de voltaje, aumento de la actividad del ácido gamma amino butírico (GABA) sobre el receptor GABA tipo A, antagonismo del receptor de glutamato tipo kainato/AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico) e inhibición de la enzima anhidrasa carbónica.

INDICACIONES

Monoterapia en la prevención de la migraña en adultos.

Monoterapia para crisis epilépticas parciales o crisis tónico-clónico generalizadas en adultos y niños mayores de 2 años.

Terapia coadyuvante para crisis epilépticas parciales o crisis tónico-clónico generalizadas en adultos y niños mayores de 2 años.

Terapia coadyuvante para las crisis epilépticas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en adultos y niños mayores de 2 años.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

En epilepsia: Las crisis epilépticas se producen por un estado de actividad eléctrica anormal de las neuronas cerebrales, que se traduce en la presencia de descargas hipersincrónicas de alto voltaje. Entre los mecanismos responsables se encuentra el aumento relativo de la actividad excitadora mediada por el neurotransmisor glutamato o una disminución relativa en la actividad inhibidora mediada por el neurotransmisor GABA. En la formación y propagación de la actividad eléctrica anormal también intervienen los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje, presentes en la membrana celular. Topiramato con su mecanismo de acción múltiple actúa sobre los principales mecanismos relacionados con la aparición de crisis epilépticas.

En migraña: Los pacientes con migraña exhiben un estado de hiperexcitabilidad de sus neuronas corticales, situación que puede ser revertida parcialmente con la administración de topiramato, en virtud de su acción antagónica sobre receptores de glutamato tipo kainato/AMPA y la actividad agonista sobre receptores GABA tipo A. Adicionalmente topiramato inhibe la transmisión del dolor en la vía del trigémino por su inhibición sobre los receptores de glutamato; y actuando sobre los receptores GABA puede modular las señales nociceptivas en el nucleus caudalis del trigémino y las vías descendentes del tallo cerebral.

Estudios preclínicos en epilepsia: Topiramato ha demostrado actividad anticonvulsiva en los siguientes modelos animales de epilepsia:

• Prevención de crisis generadas por electrochoque máximo en ratas y ratones.

• Prevención de crisis de ausencia en ratas con epilepsia espontánea.

• Prevención de crisis tónicas y clónicas en roedores sometidos a excitación de la amígdala o isquemia global.

• Efecto débil sobre las crisis inducidas por pentineletetrazol, un antagonista de receptor GABA tipo A.

Estudios clínicos en epilepsia: La efectividad de topiramato como monoterapia en epilepsia fue demostrada por medio de dos estudios doble ciego y con asignación aleatoria en pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada. En tales estudios 44% a 83% de los participantes que recibieron dosis terapéuticas de topiramato se encontraba libre de crisis durante los 6 o 7 meses de seguimiento.

Como terapia coadyuvante en crisis epilépticas de difícil control los ensayos clínicos doble ciego con asignación aleatoria y controlados con placebo, realizados en población adulta y pediátrica con crisis parciales o tónico clónicas generalizadas primarias, demuestran una reducción = 50% en la frecuencia de las crisis en 27 - 56% de los pacientes que recibieron topiramato. La diferencia fue estadísticamente significativa en comparación con el grupo de placebo donde sólo se observó el mismo grado de mejoría en 14 - 20% de los participantes.

En un ensayo clínico doble ciego con asignación aleatoria y controlado con placebo, se demostró en una cohorte de adultos y niños con síndrome de Lennox-Gastaut una reducción significativa en el número de crisis atónicas y en la intensidad global de las crisis.

Estudios clínicos en migraña: Dos estudios doble ciego, asignación aleatoria y controlados con placebo demostraron que la administración de topiramato en dosis de 50 mg hasta 200 mg reduce la frecuencia de los episodios de cefalea en personas con migraña episódica (3 - 12 episodios por mes). El primero de ellos mostró una reducción = 50% en la frecuencia de crisis en 54% de los participantes asignados a 100 mg diarios y en 52.3% de los que recibieron la dosis de 200 mg diarios. En el segundo estudio se observó una reducción = 50% en la frecuencia de crisis en 39% de las personas tratadas con 50 mg/día, 49% con 100 mg/día y 47% con 200 mg/día. Adicionalmente los estudios clínicos demuestran una mejoría de la calidad de vida en las personas con migraña que recibieron topiramato, determinado mediante escalas especializadas.

Para pacientes con migraña crónica (15 o más episodios de cefalea al mes) se realizó un ensayo clínico doble ciego, con asignación aleatoria y controlado con placebo, el cual demostró que la administración de topiramato en dosis de 50 mg a 200 mg diarios reduce de manera significativa el número de días con cefalea, al tiempo que exhibió un impacto positivo sobre la discapacidad y el estrés emocional, dos de las consecuencias más importantes asociadas a esta enfermedad. Los efectos positivos de la terapia se observaron desde el primer mes de tratamiento.

FARMACOCINÉTICA: Luego de su administración oral se absorbe en forma rápida y completa observándose niveles máximos en el hombre a las 2 horas posteriores a la toma. Esta absorción no se altera por las comidas. La biodisponibilidad por vía oral es cercana al 100%. La vida media de topiramato es de 20 - 30 horas, pero puede disminuir a 15 - 20 horas si recibe medicamentos que inducen el metabolismo hepático (como fenitoína, carbamazepina o fenobarbital). Solo un 13 - 17% de la droga es transportada por las proteínas plasmáticas. El topiramato es metabolizado escasamente, eliminándose un 70% de la dosis administrada en forma libre por orina. Se han identificado seis metabolitos en humanos, de los cuales ninguno constituye más del 5% de la dosis administrada. Estos metabolitos se generan por procesos de hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación a nivel hepático. La eliminación renal incluye procesos de reabsorción tubular, y en roedores la administración simultánea con probenecid aumenta la velocidad de depuración renal del medicamento.

POSOLOGÌA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: Topiramato debe administrarse en una posología progresiva que se adaptará de acuerdo con cada paciente, de acuerdo a la tolerabilidad y la respuesta terapéutica.

En epilepsia

El esquema posológico recomendado para epilepsia en adultos y en niños mayores de 10 años es

1a. semana: 25 mg cada 12 horas.

2a. semana: 50 mg cada 12 horas.

3a. semana: 75 mg cada 12 horas.

4a. semana: 100 mg cada 12 horas.

5a. semana: 150 mg cada 12 horas.

6a. semana: 200 mg cada 12 horas.

En pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que inducen el metabolismo hepático como fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital o primidona, pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de topiramato y obligar a un ajuste de la dosis hasta de 300 mg cada 12 horas.

El esquema posológico recomendado para epilepsia en niños de 2 a 10 años está basado en el peso corporal. De acuerdo a la tolerabilidad se inicia con 25 mg en la noche la primera semana, 25 mg cada 12 horas en la segunda semana e incrementos de 25 - 50 mg/día cada semana por las siguientes 5 - 7 semanas, hasta alcanzar la dosis máxima recomendada. Es posible una dosis menor de mantenimiento si el paciente no tolera una dosis mayor o hay un control completo de las crisis epilépticas. La dosis máxima recomendada de acuerdo con el peso corporal es la siguiente:

Hasta 11 kg: 150 mg a 250 mg diarios, repartido en dos dosis cada 12 horas.

12 - 22 kg: 200 mg a 300 mg diarios, repartido en dos dosis cada 12 horas.

23 - 31 kg: 200 mg a 350 mg diarios, repartido en dos dosis cada 12 horas.

32 - 38 kg: 250 mg a 350 mg diarios, repartido en dos dosis cada 12 horas.

Mayor de 38 kg: 250 mg a 400 mg diarios, repartido en dos dosis cada 12 horas.

En migraña

El esquema posológico promedio recomendado para migraña en adultos es

1a. semana: 25 mg en la noche.

2a. semana: 25 mg cada 12 horas.

3a. semana: 50 mg en la mañana y 25 mg en la noche.

4a. semana: 50 mg cada 12 horas.

En cualquier caso la titulación de la dosis depende de la respuesta clínica. Es posible una dosis de mantenimiento menor de acuerdo con la tolerabilidad y el grado de control de migraña. Si se requiere pueden emplearse intervalos más largos en el ajuste de la dosis. En casos seleccionados es necesario llegar a una dosis terapéutica mayor, hasta 100 mg cada 12 horas.

Posología en poblaciones especiales: La depuración de topiramato disminuye en 42% en pacientes con insuficiencia renal moderada y 54% en insuficiencia renal severa. Debe considerarse la reducción a la mitad en la dosis de inicio del medicamento en pacientes con disminución moderada o severa de la función renal. El topiramato es eliminado durante la hemodiálisis, por consiguiente en pacientes sometidos a este procedimiento pueden requerirse dosis suplementarias del fármaco.

En pacientes con insuficiencia hepática puede encontrarse aumento en las concentraciones plasmáticas de topiramato; El ajuste de la dosis quedará según criterio médico.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a topiramato o cualquiera de los componentes de la formulación.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Se ha descrito glaucoma agudo de ángulo estrecho por el uso de topiramato, manifestado por disminución de la agudeza visual y dolor ocular de inicio rápido, que comienza en el primer mes de tratamiento. En el examen oftalmológico se encuentra miopía, estrechamiento de la cámara anterior del ojo, hiperemia ocular y aumento de la presión intraocular, con o sin midriasis. Esta complicación por lo general es reversible al suspender el medicamento e instaurar medidas para reducir la presión intraocular. No obstante, sin un manejo oportuno puede conducir a secuelas graves incluida la pérdida permanente de la visión.

Asociado al uso de topiramato se han descrito casos esporádicos, especialmente en niños, de disminución de la sudoración (oligohidrosis), que puede incrementar la temperatura corporal y puede requerir hospitalización. Es importante evitar el uso concomitante de topiramato con otros fármacos que potencialmente pueden producir oligohidrosis como inhibidores de la anhidrasa carbónica o agentes con actividad anticolinérgica.

El topiramato se ha relacionado con la presencia de acidosis metabólica hiperclorémica, fenómeno relacionado con la inhibición de la enzima anhidrasa carbónica, lo cual ocasiona pérdida renal de bicarbonato. Los casos descritos han sido por lo general de carácter leve a moderado y en la mayoría de los casos cursa en forma asintomática. Cuando se presentan, las manifestaciones más frecuentes son taquipnea y síntomas inespecíficos como fatiga o anorexia. En los casos severos puede presentarse estupor o arritmias cardiacas. La acidosis metabólica crónica puede incrementar el riesgo de cálculos renales, y a largo plazo osteomalacia en niños y osteoporosis en adultos. Debe tenerse precaución con el uso de topiramato en personas con factores de riesgo para sufrir acidosis metabólica como enfermedad renal o respiratoria graves, estado de mal epiléptico, diarrea o el uso de otros medicamentos que inhiben la anhidrasa carbónica.

El uso de topiramato está asociado con un incremento en el riesgo de nefrolitiasis (cálculos renales), especialmente en adultos. La causa es un aumento del pH urinario y la disminución en la excreción de citrato por la orina, también como consecuencia de su efecto inhibidor sobre la anhidrasa carbónica.

Como sucede con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica, durante el tratamiento con topiramato pueden experimentarse parestesias (sensación de hormigueo en la piel) que desaparecen al suspender la terapia.

Se ha descrito aumento en los niveles de amonio sérico (hiperamonemia), que en la mayoría de los casos es de carácter leve a moderado. Sin embargo, los graves pueden estar acompañados por encefalopatía, que se manifiesta por alteración de la conciencia, letargo o vómito.

Se describe en pacientes que reciben topiramato la aparición de síntomas cognitivos usualmente de carácter leve a moderado. Los más reportados incluyen confusión, lentificación psicomotora, fallas de atención y concentración, problemas de memoria y alteraciones del lenguaje. Son más comunes en adultos que en niños, y se presentan especialmente en pacientes con epilepsia que reciben topiramato como terapia coadyuvante.

En general los medicamentos anticonvulsivos, incluido el topiramato, producen un aumento leve en el riesgo de ideas o conductas suicidas. En los pacientes que reciben topiramato debe vigilarse la aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos o conductas suicidas, así como cualquier cambio inusual del estado ánimo o del comportamiento.

Topiramato puede producir malformaciones fetales cuando se administra durante el embarazo. La más frecuente es el labio y paladar hendido. Por tal motivo este medicamento sólo debe emplearse en mujeres gestantes cuando los beneficios superan los riesgos potenciales.

Este producto puede producir somnolencia y modificar la capacidad de reacción en la conducción de vehículos o la manipulación de maquinarias.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Los medicamentos que inducen el metabolismo hepático como fenobarbital, carbamazepina y fenitoína pueden disminuir la concentración plasmática de topiramato y obligar a un ajuste de la dosis.

Topiramato puede producir un ligero incremento de la depuración renal de ácido valproico, con un pequeño descenso en las concentraciones plasmáticas de ese medicamento, pero sin una repercusión clínica significativa.

Con dosis mayores de 200 mg diarios topiramato puede aumentar el metabolismo del etinilestradiol, un componente presente en la mayoría de las píldoras anticonceptivas combinadas, lo cual en teoría podría reducir su eficacia para evitar embarazos.

Topiramato produce una reducción leve en los niveles de risperidona, pioglitazona, digoxina y litio. Por otra parte, puede generar incrementos leves en los niveles de hidroclorotiazida, metformina, amitriptilina y haloperidol.

La administración simultánea con inhibidores de la anhidrasa carbónica incrementa el riesgo de acidosis metabólica, parestesias, hipohidrosis y nefrolitiasis.

Topiramato puede potenciar el efecto de otros fármacos con efecto depresor del sistema nervioso central.

El uso simultáneo de topiramato y ácido valproico incrementa el riesgo de hiperamonemia y de oligohidrosis.

REACCIONES ADVERSAS: Los eventos adversos que se presentaron con una frecuencia = 5% en adultos que recibieron una dosis de 400 mg/día y que fueron más frecuentes en comparación con la dosis de 50 mg/día, como monoterapia en epilepsia fueron: parestesias, disminución de peso corporal, anorexia, somnolencia y fallas en la memoria.

Los eventos adversos que se presentaron con una frecuencia = 5% en pacientes de 6 a 16 años que alcanzaron una dosis de 400 mg/día y que fueron más frecuentes en comparación con la dosis de 50 mg/día, como monoterapia en epilepsia fueron: fiebre, disminución del peso corporal, cambios del ánimo, problemas cognitivos, infección, rubor facial y parestesias.

En adultos que recibieron topiramato como terapia coadyuvante en epilepsia los eventos adversos más frecuentes fueron fatiga, somnolencia, lentitud psicomotora, fallas de atención, fallas de memoria, problemas de lenguaje, confusión, ansiedad, depresión, parestesias, anorexia, disminución de peso, trastornos visuales y diplopía (visión doble).

En niños que recibieron topiramato como terapia coadyuvante en epilepsia los eventos adversos más frecuentes fueron fatiga, somnolencia, anorexia, ansiedad, dificultades en atención, fallas de memoria, reacciones de agresividad y disminución de peso.

Los eventos adversos más frecuentes asociados a topiramato en adultos con migraña fueron parestesias, fatiga, náusea, anorexia, disminución de peso, mareo, diarrea, dificultades en atención, fallas de memoria y somnolencia.

SOBREDOSIFICACIÓN: Se han informado casos de sobredosificación de topiramato. Las manifestaciones pueden incluir agitación, embotamiento, somnolencia, estupor, alteraciones del habla, visión borrosa, diplopía, letargia, incoordinación motora, hipotensión, mareo, depresión y dolor abdominal. En la mayoría de los casos no tiene consecuencias clínicas graves, pero en algunas oportunidades se ha registrado acidosis metabólica severa, e incluso fallecimientos en personas que experimentaron sobredosificación con múltiples medicamentos simultáneos, incluido topiramato.

Como en todo caso de sobredosis deben ser utilizadas medidas de soporte general. Si la ingestión es reciente se recomienda la inducción de emesis o lavado gástrico. El topiramato puede ser eliminado del cuerpo mediante hemodiálisis.

PRESENTACIÓN: TOPICTAL® 25 mg, caja que contiene 28 comprimidos de 25 mg (Reg. San. INVIMA 2009M-0010037). TOPICTAL® 50 mg, caja que contiene 28 comprimidos de 50 mg (Reg. San. INVIMA 2009M-0010038). TOPICTAL® 100 mg, caja que contiene 28 comprimidos de 100 mg (Reg. San. INVIMA 2009M-0010036).

TECNOFARMA, S.A., INTERNACIONAL