Cimzia®

Solución inyectable
200 mg/ml

(Certolizumab pegol)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: SOLUCIÓN Inyectable en jeringa prellenada. Cada jeringa prellenada contiene 200 mg de certolizumab pegol en 1 (un) mL.

Certolizumab pegol es un fragmento Fab’ de un anticuerpo humanizado recombinante contra el factor de necrosis tumoral a (TNFa) expresado en Escherichia coli y conjugado con polietilenglicol (PEG).

INDICACIONES TERAPéUTICAS: Artritis reumatoide.

CIMZIA® está indicado para el tratamiento coadyuvante de adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMIA

Farmacocinética

Absorción: Después de la administración subcutánea, las concentraciones plasmáticas máximas de certolizumab pegol se obtuvieron entre 54 y 171 horas después de la inyección. El certolizumab pegol tiene una biodisponibilidad (F) de aproximadamente 80% (rango 76% a 88%) después de la administración subcutánea comparado con la administración intravenosa.

Distribución: El volumen de distribución en estado estable (Vss) se estimó de 6 a 8 L en la población para el análisis de farmacocinética.

Biotransformación y eliminación: La pegilación, es decir, la fijación covalente de los polímeros PEG a los péptidos, retrasa la eliminación de estas entidades desde la circulación por una variedad de mecanismos, incluyendo disminución de la depuración renal, disminución de la proteólisis y la disminución de la inmunogenicidad. Por consiguiente, el certolizumab pegol es un fragmento Fab’ de un anticuerpo conjugado con PEG para prolongar la vida media de eliminación plasmática terminal del Fab’ a un valor comparable con el producto de anticuerpo completo. La vida media de la fase de eliminación terminal (t1/2) fue aproximadamente de 14 días en todas las dosis analizadas. La depuración después de la administración intravenosa a sujetos sanos, varió de 9.21 mL/h a 14.38 mL/h. La depuración después de la dosificación subcutánea se estimó en 21.0 mL/h en el análisis de farmacocinética de la población con artritis reumatoide, con una variabilidad inter-sujetos del 30.8% (%CV) y una variabilidad inter-ocasión del 22.0%. Comparado con una persona de 70 kg, la depuración es 29% más baja y 38% más alta, respectivamente, en los individuos que pesan 40 Kg. y 120 kg.

El fragmento Fab’ está formado por compuestos proteínicos y se espera que se degrade a péptidos y aminoácidos por proteólisis. El componente PEG desconjugado es eliminado rápidamente del plasma y es excretado por vía renal en un grado desconocido.

Linealidad del perfil de farmacocinética: Las concentraciones plasmáticas de certolizumab pegol fueron ampliamente proporcionales a la dosis.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos específicos para valorar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética del certolizumab pegol. Se espera que la farmacocinética de la fracción PEG del certolizumab pegol sea dependiente de la función renal pero no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos específicos para valorar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del certolizumab pegol.

Pacientes en edad avanzada (=65 años): No se han realizado estudios clínicos específicos en sujetos de edad avanzada. Sin embargo, no se ha observado un efecto de la edad en un análisis de farmacocinética de la población en pacientes con artritis reumatoide, en el que 78 sujetos (13.2% de la población) tenían 65 años o más y el sujeto de mayor edad tenía 83 años.

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos.

Género: No hubo efecto del género en la farmacocinética de certolizumab pegol. Debido a que la depuración disminuye con la reducción del peso corporal, el sexo femenino generalmente puede obtener una exposición sistémica un tanto mayor de certolizumab pegol.

Farmacodinamia

Mecanismo de acción: Certolizumab pegol tiene una alta afinidad hacia el TNFa humano y se une con un KD de 90pM. El TNFa es una citocina proinflamatoria clave con un papel central en los procesos inflamatorios. Certolizumab pegol neutraliza de forma selectiva al TNFa (IC90 de 4 ng/ml para la inhibición del TNF-a humano en el ensayo de citotoxicidad del fibrosarcoma murino L929 in vitro) pero no neutraliza a la linfotoxina a (TNF-ß). El certolizumab pegol reacciona deficientemente de forma cruzada con el TNF de roedores y conejos, por lo tanto, se evaluó la eficacia in vivo utilizando modelos animales en los que el TNF-a humano fue la molécula fisiológicamente activa.

Se ha demostrado que certolizumab pegol neutraliza al TNF-a humano soluble y asociado a la membrana de una manera dependiente de la dosis. La incubación de monocitos con certolizumab pegol, produjo una inhibición dependiente de la dosis del TNF-a inducido por lipopolisacáridos (LPS) y la producción de IL-1ß en monocitos humanos.

Certolizumab pegol no contiene una región Fc (fragmento cristalizable), que normalmente está presente en un anticuerpo completo, y por lo tanto no fija el complemento ni provoca citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo in vitro mediada por las células. Tampoco produce apoptosis en monocitos o linfocitos derivados de sangre periférica humana o degranulación de neutrófilos in vitro.

Efectos farmacodinámicos: Las actividades biológicas atribuidas al TNF-a incluyen la ana-regulación de las moléculas de adhesión celular y quimiocinas, ana-regulación de las moléculas clase I y clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC por sus siglas en inglés) y la activación directa de leucocitos. El TNF-a estimula la producción de los mediadores inflamatorios anterógrados, incluyendo la interleucina-1, prostaglandinas, factor de activación plaquetaria y óxido nítrico.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: Un análisis de la información farmacocinética/farmacodinámica en la población de los estudios clínicos de Fase II y Fase III, en sujetos con artritis reumatoide, mostró una relación exposición-respuesta entre la concentración plasmática de CIMZIA® y la eficacia, utilizando un modelo de efecto máximo (Emax) para la respuesta en el ACR20. La concentración plasmática promedio típica durante el intervalo de dosis (Cprom) que produce la mitad de la probabilidad máxima de la respuesta en el ACR20 (EC50) fue de 17 µg/mL (IC al 95%: 10-23 µg/mL).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Tuberculosis activa u otras infecciones graves como sepsis, abscesos e infecciones por oportunistas.

Insuficiencia cardiaca moderada a severa (clases III/IV según la clasificación de la NHYA).

PRECAUCIONES GENERALES

Infecciones graves: Se han reportado infecciones graves y algunas veces mortales debido a patógenos bacterianos, micobacterianos, micóticos invasivos y virales, en pacientes que recibieron antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA®. Entre las infecciones producidas por microorganismos oportunistas reportadas con mayor frecuencia están la histoplasmosis, aspergilosis, candidiasis, coccidioidomicosis, nocardiosis, listeriosis y neumocistosis. Con frecuencia los pacientes con estas infecciones estaban recibiendo inmunosupresores en forma concomitante.

No inicie el tratamiento con CIMZIA® en los pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas. Se debe monitorear al paciente observando si existen signos y síntomas de infección mientras se encuentra en tratamiento con CIMZIA® o después del tratamiento. Los pacientes que desarrollan una nueva infección mientras se encuentran en tratamiento con CIMZIA®, deben ser monitoreados estrechamente. Suspender la administración de CIMZIA® si un paciente desarrolla una infección grave. Tenga precaución cuando considere el uso de CIMZIA® en pacientes con historia de infección recurrente, terapia concomitante de inmunosupresores o condiciones subyacentes que puedan predisponerlos a infecciones, o en pacientes que hayan vivido y/o viajado a regiones donde son endémicas la tuberculosis y las micosis (histoplasmosis entre otras). Los beneficios y riesgos del tratamiento de CIMZIA® deben considerarse cuidadosamente antes de iniciar la terapia de CIMZIA®.

Los pacientes con artritis reumatoide podrían no manifestar los síntomas típicos relacionados con la infección. Por lo tanto, la detección temprana de cualquier infección, incluyendo el reconocimiento de presentaciones atípicas de infecciones graves, es crítica para minimizar los retrasos en el diagnóstico e inicio del tratamiento.

Tuberculosis: Como se ha observado con otros antagonistas del TNF, se han reportado casos de reactivación o nuevas infecciones de tuberculosis (incluyendo las formas pulmonar, extrapulmonar y diseminada), en pacientes que recibieron CIMZIA®, incluyendo muertes.

Antes de iniciar la terapia con CIMZIA®, evaluar a los pacientes para ver si existen factores de riesgo y realizar un análisis para una infección latente de tuberculosis.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse la terapia con CIMZIA®.

Iniciar el tratamiento de infecciones latentes de tuberculosis antes de iniciar la terapia con CIMZIA®. Cuando se realice la prueba cutánea de la tuberculina para la evaluación de infección de tuberculosis latente, debe considerarse positiva una induración de 5 mm o mayor, aún si hubo una vacuna BCG (Bacilo de Calmette y Guerin) previa. Si se diagnostica una infección latente, iniciar el tratamiento apropiado de acuerdo con las recomendaciones locales.

Considerar la posibilidad de una tuberculosis latente no detectada, especialmente en pacientes que han inmigrado de o han viajado a países con una alta prevalencia de tuberculosis o tuvieron contacto cercano con personas con tuberculosis activa. A todos los pacientes tratados con CIMZIA® se les debe realizar una historia clínica minuciosa antes de iniciar la terapia. Algunos pacientes que han recibido previamente tratamiento para tuberculosis latente o activa, han desarrollado tuberculosis activa mientras son tratados con bloqueadores del TNF.

Antes de iniciar el tratamiento con CIMZIA® considerar la profilaxis antituberculosis en pacientes con una historia de tuberculosis latente o activa, en quienes no puede confirmarse un curso adecuado de tratamiento. También debe considerarse la profilaxis antituberculosis antes de iniciar el tratamiento con CIMZIA® en pacientes que tienen factores de riesgo distintos o altamente significativos para la infección de tuberculosis y tienen una prueba negativa para la tuberculosis latente. La decisión de iniciar la profilaxis antituberculosis en estos pacientes, sólo debe tomarse después de tener en cuenta tanto el riesgo de una infección de tuberculosis latente como los riesgos de profilaxis antituberculosis. Si es necesario, consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.

Se debe monitorear al paciente observando si existen signos y síntomas de infección de tuberculosis activa, particularmente debido a que las pruebas para infección de tuberculosis latente pueden dar resultados falsos negativos. Indicar a los pacientes que consulten al médico si los signos/síntomas (tos persistente, atrofia, pérdida de peso, fiebre baja) son sugestivos de una infección de tuberculosis. Si se diagnostica tuberculosis activa, debe detenerse la terapia con CIMZIA® e iniciarse la terapia antituberculosis apropiada, de acuerdo con las recomendaciones locales.

Reactivación del virus de la hepatitis B: El uso de antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA®, puede incrementar el riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus. En algunos casos, la reactivación del VHB que ocurre en forma conjunta con la terapia antagonista del TNF, ha sido mortal. La mayoría de los reportes han ocurrido en pacientes que reciben concomitantemente otros medicamentos que suprimen el sistema inmunológico, que también puede contribuir a la reactivación del VHB.

Evaluar a los pacientes con riesgo de infección por VHB, para obtener una evidencia basal antes de iniciar la terapia con CIMZIA®. Se debe tener precaución al prescribir CIMZIA® a los pacientes identificados como portadores del VHB. No se dispone de información adecuada sobre la seguridad y eficacia del tratamiento de pacientes que son portadores del VHB que reciben terapia antiviral con forma conjunta con la terapia antagonista del TNF, para prevenir la reactivación del VHB. Los pacientes que son portadores del VHB y requieren de tratamiento con CIMZIA®, deben ser monitoreados estrechamente observando signos clínicos y de laboratorio de infección por VHB activo, a lo largo de la terapia y después de varios meses de terminar la misma.

En los pacientes que desarrollen la reactivación del VHB, se debe suspender la terapia con CIMZIA® e iniciar la terapia antiviral efectiva con el tratamiento de soporte apropiado. La seguridad de reiniciar la terapia antagonista del TNF después de controlar la reactivación del VHB, es desconocida. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se considere reiniciar la terapia con CIMZIA® en estos casos y se debe monitorear estrechamente al paciente.

Neoplasias: No se conoce el papel potencial de los antagonistas del TNF en el desarrollo de neoplasias. En los ensayos clínicos con CIMZIA® y otros antagonistas del TNF, se han reportado más casos de linfoma y otras neoplasias entre pacientes que recibieron antagonistas del TNF, en comparación a los pacientes del grupo control que recibieron placebo. El tamaño del grupo de control y la duración limitada de las partes controladas de los estudios, impidieron la obtención de conclusiones determinantes.

No se han realizado estudios que incluyan a pacientes con historia de neoplasias o que se continúe el tratamiento en pacientes que desarrollan neoplasia mientras reciben CIMZIA®. Por tal motivo se debe tener particular precaución al considerar el tratamiento con CIMZIA® de estos pacientes.

Los pacientes con AR, particularmente aquellos con enfermedad altamente activa, tienen un mayor riesgo de desarrollar linfoma.

Se han reportado casos de leucemia aguda y crónica en asociación con el uso de un antagonista TNF en la artritis reumatoide y otras indicaciones. Aún en ausencia de la terapia antagonista del TNF, pacientes con artritis reumatoide pueden estar en mayor riesgo (aproximadamente 2 veces) en comparación a la población general para el desarrollo de leucemia.

Con los conocimientos actuales, no puede excluirse un posible riesgo de desarrollo de linfoma u otras neoplasias en pacientes tratados con antagonistas del TNF.

Se han reportado neoplasias, algunas fatales, entre los niños, adolescentes y adultos jóvenes quienes recibieron el tratamiento con antagonistas del TNF (iniciación de la terapia < 18 años de edad), de los cuales CIMZIA® es un miembro. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas, incluyendo el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin. Los otros casos representaron una gran variedad de diferentes neoplasias e incluyeron neoplasias raras generalmente asociadas con inmunosupresión y neoplasias que generalmente no se observan en los niños y los adolescentes. Las neoplasias se presentaron después de un promedio de 30 meses de terapia (rango de 1 a 84 meses). La mayoría de los pacientes estaban recibiendo concomitantemente agentes inmunosupresores. Estos casos fueron reportados en el periodo de post-comercialización y se derivan de una gran variedad de fuentes, incluyendo registros y reportes espontáneos post-marketing. CIMZIA® no está indicado para utilizarse en pacientes pediátricos.

En un ensayo clínico de exploración que evaluó el uso de otro antagonista del TNF en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave, se reportaron más neoplasias, principalmente en pulmones o cabeza o cuello, en los pacientes tratados con infliximab en comparación con los pacientes del grupo control. Todos los pacientes tuvieron un historial de tabaquismo. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se utilice cualquier antagonista del TNF en pacientes con EPOC, así como en pacientes con incremento en el riesgo de neoplasias debido a tabaquismo en exceso.

Insuficiencia cardiaca congestiva: Se han reportado casos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y ICC de nuevo inicio con los antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA®. CIMZIA® no ha sido estudiado formalmente en pacientes con ICC; sin embargo, en los estudios clínicos realizados en pacientes con ICC tratados con otros antagonistas del TNF, se observó empeoramiento de la ICC e incremento en la mortalidad debido a ICC. Se debe tener precaución cuando se utilice CIMZIA® en pacientes que tienen insuficiencia cardiaca y vigilarlos cuidadosamente.

Reacciones de hipersensibilidad

En raras ocasiones se han reportado los siguientes síntomas que pudieron ser compatibles con reacciones de hipersensibilidad, después de la administración de CIMZIA® a los pacientes: Angioedema, disnea, hipotensión, exantema, enfermedad del suero y urticaria. Si se presentan estas reacciones, se debe suspender la administración de CIMZIA® e iniciar la terapia apropiada. No existe información sobre los riesgos del uso de CIMZIA® en pacientes que han experimentado una severa reacción de hipersensibilidad hacia la terapia con otros antagonistas del TNF; se debe tener precaución en estos pacientes.

Reacciones neurológicas

El uso de antagonistas del TNF se ha asociado en raras ocasiones con el inicio o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante, incluyendo esclerosis múltiple. Se debe tener precaución al considerar el uso de CIMZIA® en pacientes con trastornos desmielinizantes preexistentes o afecciones de reciente inicio del sistema nervioso central. Se han reportado casos extraños de trastornos neurológicos, incluyendo trastornos convulsivos, neuritis óptica y neuropatía periférica en pacientes tratados con CIMZIA®; la relación causal con CIMZIA® permanece poco clara.

Reacciones hematológicas

En raras ocasiones se han reportado casos de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica, con los antagonistas del TNF. De manera poco frecuente, se han reportado reacciones adversas del sistema hematológico, incluyendo citopenia médicamente significativa (leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia) con CIMZIA®. La relación causal de estos eventos con CIMZIA® permanece poco clara.

Aunque no se ha identificado un grupo con alto riesgo, se debe tener precaución en los pacientes que son tratados con CIMZIA® que padecen y tienen historia de anormalidades hematológicas importantes. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen inmediatamente atención médica si desarrollan signos y síntomas sugestivos de discrasias sanguíneas o infección (p. ej. fiebre persistente, hematomas, hemorragias, palidez) durante el tratamiento con CIMZIA®. En pacientes que presenten anomalías hematológicas confirmadas, se debe considerar la suspensión del tratamiento con CIMZIA®.

Uso con fármacos biológicos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME Biológicos)

En los estudios clínicos se observaron infecciones graves con el uso concurrente de anakinra (un antagonista de los receptores de interleucina-1) y otro antagonista del TNF, etanercept, sin un beneficio adicional en comparación con el etanercept solo. También se observó un riesgo mayor de infección en el uso combinado de los antagonistas del TNF, abatacept y rituximab. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con esta terapia de combinación, se pueden producir toxicidades similares con el uso de CIMZIA® en estas combinaciones. Por lo tanto, no se recomienda el uso de CIMZIA® en combinación con otros FARME biológicos.

Autoinmunidad

El tratamiento con CIMZIA® puede producir la formación de anticuerpos y en forma poco común, el desarrollo de un síndrome tipo lupus. Si un paciente desarrolla síntomas similares al síndrome tipo lupus después de iniciar el tratamiento con CIMZIA®, se debe suspender el tratamiento.

Inmunizaciones

No existe información disponible sobre la respuesta a las vacunas o la transmisión secundaria de infección por medio de vacunas elaboradas con microbios vivos en pacientes que reciben CIMZIA®. No administrar vacunas de microorganismos vivos atenuados concomitantemente con CIMZIA®.

Inmunosupresión

Debido a que el Factor de Necrosis Tumoral a (TNF a) interviene en el proceso de la inflamación y modula las respuestas celulares inmunes, existe la posibilidad de que los antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA®, puedan afectar las defensas del huésped en contra de infecciones y neoplasias. El impacto del tratamiento con CIMZIA® en el desarrollo y curso de las neoplasias, así como de infecciones activas y/o crónicas, no está claramente comprendido.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No se cuenta con la información adecuada sobre el uso de certolizumab pegol en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales no revelaron evidencia de alteración en la fertilidad o daño al feto, sin embargo, estos son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva en humanos.

Certolizumab pegol no debe usarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario.

Debido a su inhibición del TNF-a, la administración de certolizumab pegol durante el embarazo podría afectar las respuestas inmunológicas normales en el recién nacido.

Se recomienda de manera importante que las mujeres en edad fértil, utilicen un método anticonceptivo adecuado para prevenir el embarazo y continuar utilizándolo durante al menos 10 semanas después del último tratamiento con CIMZIA®.

Lactancia: La información sobre la excreción de certolizumab pegol en la leche materna y animal es insuficiente/limitada. No debe excluirse un riesgo para el lactante. La decisión de continuar o suspender la lactancia materna o continuar o suspender la terapia con CIMZIA®, debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia de certolizumab pegol para la madre.

REACCIONES ADVERSAS: CIMZIA® se estudió en 2367 pacientes con artritis reumatoide en ensayos controlados y abiertos.

En los estudios controlados con placebo, los pacientes que recibieron CIMZIA® tuvieron una duración de exposición aproximadamente 4 veces más grande en comparación con el grupo placebo. Esta diferencia en la exposición probablemente se debe a que los pacientes que recibieron placebo, se retiraron más tempranamente. Además, los estudios RA-I y RA-II tuvieron un retiro forzoso de los pacientes que no respondieron al tratamiento en la Semana 16, de los cuales la mayoría recibía placebo.

Durante los ensayos clínicos controlados, la proporción de pacientes con eventos adversos graves fue de 10.7% con CIMZIA® y de 6.6% con placebo.

Las reacciones adversas más comunes reportadas en los estudios clínicos controlados, consistieron en infecciones e infestaciones de acuerdo a la clasificación de órganos y sistemas, reportadas en el 15.5% de los pacientes en tratamiento con CIMZIA® y en 7.6% de los pacientes en tratamiento con placebo, y los trastornos generales y afecciones en el sitio de administración en el 10% de los pacientes que recibieron CIMZIA® y el 9.7% de los pacientes tratados con placebo.

La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas en los estudios clínicos controlados, fue del 5% de los pacientes tratados con CIMZIA® y del 2.5% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la suspensión de CIMZIA® fueron tuberculosis (0.5%), pirexia, urticaria, neumonía y exantema (0.3%).

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas reportadas en los ensayos clínicos de la enfermedad de Crohn, que involucraron a 1564 pacientes que recibieron CIMZIA®, y de los estudios en artritis reumatoide que involucraron a 2367 pacientes que recibieron CIMZIA®. Dentro de la clasificación de afecciones sistémicas, las reacciones adversas al menos “posiblemente” relacionadas con el certolizumab pegol, se listan de acuerdo al orden de frecuencia (número de pacientes que se espera que experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías: (Muy comunes = 1/10; comunes = 1/100 a < 1/10; poco comunes = 1/1000 a < 1/10,000; raros = 1/10,000 a < 1/1000; muy raros < 1/10,000), no conocidos (no puede estimarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables están presentados en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1: Reacciones Adversas en los Estudios Clínicos

Clasificación de órganos y sistemas

Frecuencia

Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones

Común

Infección bacteriana (incluyendo tuberculosis y abscesos), infecciones virales (incluyendo herpes, virus del papiloma, influenza).

Poco Común

Infección micótica (incluye oportunistas), sepsis (incluyendo alteración de múltiples órganos).

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Poco Común

Tumor de órgano sólido, tumor gastrointestinal, tumor benigno y quistes (incluyendo papiloma cutáneo).

Raro

Malignos sistema sanguíneo y linfático, melanoma, cáncer cutáneo sin melanoma, lesiones precancerosas (incluyendo leucoplaquia oral, nevo melanocítico).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Común

Trastornos eosinofílicos, leucopenia (incluyendo linfopenia, neutropenia).

Poco Común

Anemia, trombocitopenia, leucocitosis, linfadenopatía, trombocitosis).

Raro

Pancitopenia, esplenomegalia, eritrocitosis, morfología anormal de glóbulos blancos.

Trastornos del sistema inmunológico

Poco Común

Vasculitis, lupus eritematosa, hipersensibilidad al fármaco, psoriasis y afectaciones relacionadas, trastornos alérgicos, autoanticuerpos positivos.

Raro

Edema angioneurótico, sarcoidosis, enfermedad del suero, paniculitis (incluyendo eritema nodoso).

Trastornos endocrinos

Raro

Trastornos tiroideos.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Poco Común

Desequilibrio electrolítico, dislipidemia, trastornos del apetito, cambio de peso.

Raro

Cambios de glucosa en sangre, hipoalbuminemia, hipoproteinemia, hemosiderosis.

Trastornos psiquiátricos

Poco Común

Ansiedad y cambios de humor (incluyendo síntomas asociados).

Raro

Intento de suicidio, delirio, trastorno mental, agresión.

Trastornos del sistema nervioso

Común

Cefalea (incluyendo migraña), alteraciones sensitivas.

Poco Común

Neuropatias periféricas, mareo, temblor.

Raro

Trastornos de desmielinación (incluye neuritis nerviosa craneal), convulsión, trastorno extrapiramidal, neuralgia trigeminal, afectación de la coordinación o equilibrio, disfonía, facies enmascaradas, trastornos del sueño.

Trastornos oculares

Poco Común

Trastorno visual (incluyendo disminución de la visión), inflamación del ojo y del párpado, trastorno del lagrimal.

Trastornos del oído y laberinto

Raro

Pérdida de la audición, tinnitus, vértigo.

Trastornos cardiacos

Poco Común

Trastornos isquémicos de la arteria coronaria (incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho), arritmias (incluyendo fibrilación auricular), palpitaciones.

Raro

Cardiomiopatias (incluyendo insuficiencia cardiaca), pericarditis, bloqueo de la conducción.

Trastornos vasculares

Poco Común

Hemorragia o sangrado (cualquier zona), hipercoagulación (incluyendo embolia pulmonar, tromboflebitis), síncope, hipotensión, hipertensión, edema (incluyendo periférico, facial), equimosis (incluyendo hematoma, petequias).

Raro

Accidente cerebrovascular, arteriosclerosis, fenómeno de Raynaud, livedo reticularis, telangiectasia.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Poco Común

Derrame pleural (y síntomas relacionados), asma y síntomas relacionados, disnea, congestión de vías respiratorias e inflamación y tos.

Raro

Enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, úlcera nasal.

Trastornos gastrointestinales

Común

Náusea y vómito.

Raro

Obstrucción intestinal, ascitis, odinofagia, fisura anal, hipermovilidad.

Trastornos hepatobiliares

Común

Hepatitis (incluyendo el incremento de enzimas hepáticas).

Poco Común

Hepatopatía (incluyendo cirrosis), colestasis, incremento de la bilirrubina sanguínea.

Raro

Colelitiasis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Común

Exantema.

Poco Común

Alopecia, dermatitis y eccema, trastornos de la glándula sudorípara, foto sensibilidad, trastornos de las uñas y los lechos ungueales, acné, resequedad en la piel.

Raro

Dermatosis neutrofílica febril aguda, exfoliación y descamación de la piel, afectaciones con ampollas, úlcera cutánea, rosácea, pitiriasis rosea, estría, decoloración cutánea, trastorno en la textura del pelo.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos

Poco Común

Artritis, incremento en la creatinina fosfocinasa sanguínea, trastorno muscular.

Raro

Tendinosis.

Trastornos renales y urinarios

Poco Común

Insuficiencia renal, sangre en orina, nefrolitiasis, síntomas en la vejiga y uretra, análisis de orina anormal.

Raro

Nefropatía (incluyendo nefritis).

Embarazo, puerperio y condiciones perinatales

Raro

Aborto espontáneo.

Trastornos del aparato reproductor y de mama

Poco Común

Trastorno hemorrágico uterino y del ciclo menstrual (incluyendo amenorrea), y trastornos de la mama.

Raro

Azoospermia, balanitis, secreción vaginal, disfunción sexual.

Trastornos generales y afectaciones del lugar de administración

Común

Pirexia, dolor (cualquier lugar), astenia, prurito (cualquier lugar), reacción en el lugar de la inyección.

Poco Común

Escalofríos, enfermedad tipo gripa, enfermedad similar a la influenza, alteración en la percepción de la temperatura, sudoración nocturna, bochornos.

Investigaciones

Poco Común

Incremento de la fosfatasa alcalina sanguínea, prolongación del tiempo de coagulación.

Raro

Incremento del ácido úrico sanguíneo.

Lesión, intoxicación y complicaciones en el procedimiento

Poco Común

Lesiones cutáneas, problemas de cicatrización.

Infecciones: La incidencia de nuevos casos de infección en los ensayos clínicos controlados en la artritis reumatoide, fue del 0.91 por año paciente en todos los pacientes tratados con CIMZIA® y del 0.72 por año paciente en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron principalmente de infecciones de vías respiratorias superiores, infecciones por herpes, infecciones de vías urinarias e infecciones de vías respiratorias inferiores. En los ensayos clínicos controlados de la artritis reumatoide, se presentaron más casos nuevos de infecciones graves en el grupo de tratamiento con CIMZIA® (0.06 por año paciente, todas las dosis), en comparación al grupo placebo (0.02 por año paciente). Las infecciones graves incluyeron tuberculosis, neumonía, celulitis y pielonefritis. No existe evidencia de un incremento en el riesgo de infecciones con la exposición continua a lo largo del tiempo.

En los ensayos clínicos terminados y en curso, en todas las indicaciones que incluyeron a 5118 pacientes tratados con CIMZIA®, la tasa global de tuberculosis fue de aproximadamente 0.61 por 100 años paciente por todas las indicaciones. La mayoría de los casos se presentaron en países con altas tasas endémicas de tuberculosis. Los reportes incluyen casos de tuberculosis pulmonar y diseminada. En estos ensayos clínicos también se han reportado casos de infecciones producidas por microorganismos oportunistas. Algunos casos de tuberculosis e infecciones oportunistas han sido mortales.

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: En las partes controladas de los estudios clínicos de algunos bloqueadores del FNT, se observaron más casos de neoplasias entre los pacientes que recibieron bloqueadores del FNT en comparación con los pacientes de control.

En las partes controladas de los ensayos clínicos de todos los bloqueadores del TNF, se han observado más casos de linfoma entre los pacientes que recibieron bloqueadores del TNFa en comparación con los pacientes del grupo control.

En los ensayos clínicos de CIMZIA® en artritis reumatoide (controlados con placebo y de diseño abierto) se observó un total de tres casos de linfoma entre 2,367 pacientes. Esto es aproximadamente dos veces mayor que lo esperado en la población general. Los pacientes con AR, particularmente aquellos con enfermedad altamente activa, se encuentran en un riesgo mayor de desarrollar linfoma.

Las tasas en los estudios clínicos para CIMZIA® no pueden ser comparadas con las tasas de los ensayos clínicos de otros bloqueadores del FNT y pueden no predecir las tasas observadas cuando se utilizó CIMZIA® en una población de pacientes más amplia.

Insuficiencia cardiaca: En los ensayos clínicos de artritis reumatoide controlados con placebo y de diseño abierto, se han reportado nuevos casos de insuficiencia cardiaca o el empeoramiento de la misma, en los pacientes tratados con CIMZIA®. La mayoría de estos casos fueron leves a moderados y se presentaron durante el primer año de exposición.

Inmunogenicidad: El porcentaje global de pacientes con anticuerpos para CIMZIA® detectables en al menos una ocasión fue del 7.7% en los ensayos de AR controlados con placebo, de fase III. Aproximadamente un tercio de los pacientes con resultados positivos para anticuerpos (2.6% de la población total), tuvieron anticuerpos con actividad neutralizadora in vitro. Los pacientes tratados concomitantemente con inmunosupresores (MTX), tuvieron una tasa más baja de desarrollo de anticuerpos que los pacientes que no tomaron inmunosupresores en el registro basal. La formación de anticuerpos fue asociada con la disminución de la concentración plasmática del fármaco y en algunos pacientes, una disminución de la eficacia.

Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de la prueba fueron considerados positivos para anticuerpos para certolizumab pegol en un ELISA, y son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad del ensayo. La incidencia observada de la positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizadores) en un ensayo, es altamente dependiente de varios factores, que incluyen la sensibilidad y especificidad el ensayo, la metodología del ensayo, el manejo de muestras, el tiempo de toma de muestras, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos anti-certolizumab pegol con la incidencia de anticuerpos a otros productos, puede ser confusa.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado los siguientes síntomas que pudieron ser compatibles con reacciones de hipersensibilidad a CIMZIA® después de la administración a pacientes: Angioedema, dermatitis alérgica, urticaria, disnea, eritema, hipotensión, reacciones en el lugar de la inyección, malestar general, pirexia, exantema, enfermedad del suero y síncope (vasovagal).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El tratamiento concomitante con metotrexato, corticoesteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos, análogos del ácido 5-aminosalicílico o antiinfecciosos, no tuvo efecto en la farmacocinética del CIMZIA®.

La farmacocinética del certolizumab pegol se evaluó en un estudio de interacción farmacocinética en 16 pacientes con artritis reumatoide que recibieron dosis estables de metotrexato (variando entre 5 a 17.5 mg por semana). La coadministración de certolizumab pegol con metotrexato no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética del metotrexato, mientras que la farmacocinética del certolizumab pegol fue similar a aquella observada previamente en sujetos sanos.

La farmacocinética de metotrexato y su metabolito 7-hidroxi metotrexato, también fue evaluada en un estudio de eficacia clínica y seguridad en pacientes con artritis reumatoide. Aunque fue pequeña la cantidad de pacientes que proporcionó muestras para las evaluaciones farmacocinéticas (entre 8 y 22 en cada punto de tiempo), no hubo evidencia de efectos de CIMZIA® sobre las concentraciones plasmáticas del metotrexato o 7-hidroxi metotrexato.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha detectado interferencia con ciertos ensayos de coagulación en pacientes tratados con CIMZIA®. Certolizumab pegol puede provocar de manera errónea un elevado aPTT (tiempo de tromboplastina parcial activada) en los resultados del ensayo en pacientes sin anormalidades de coagulación. Este efecto se ha observado en las pruebas de PTT-LA y STA-PTT A de las pruebas de Diagnostica Stago y las pruebas de líquido APTT-SP de HemosIL y de sílice liofilizado de HemosIL de Instrumentation Laboratories. Otros ensayos de aPTT también pueden ser afectados. No se ha observado interferencia con los ensayos de tiempo de trombina (TT) y tiempo de protrombina (TP). No existe evidencia de que la terapia con CIMZIA® tenga un efecto en la coagulación in vivo. Después de que los pacientes reciban CIMZIA®, se debe poner mucha atención en la interpretación de los resultados anormales de coagulación.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios pivotales no clínicos de seguridad, fueron conducidos en el mono cynomolgus. En las ratas y los monos, la histopatología reveló vacuolación celular, presente principalmente en los macrófagos, en diversos órganos (ganglios linfáticos, zonas de inyección, bazo, suprarrenales, útero, cérvix, plexo coroideo del cerebro y en las células epiteliales del plexo coroideo). Es probable que este hallazgo fuera causado por la captación celular de la fracción PEG. Estos hallazgos fueron en parte reversibles después de los periodos de recuperación de 13 y 26 semanas. La prolongación del APTT y el TP se observó en algunos estudios, sin embargo, este hallazgo no se tradujo en eventos anormales de hemorragia en los animales.

No se han realizado estudios a largo plazo de CIMZIA® en animales, para evaluar su potencial carcinogénico. Certolizumab pegol no fue genotóxico en la prueba de Ames, el ensayo de aberración cromosómica de los linfocitos en sangre periférica humana ni en el ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón.

Debido a que el certolizumab pegol no reacciona de forma cruzada con el TNF-a de ratón o la rata, los estudios de reproducción fueron realizados en las ratas utilizando un fragmento Fab pegilado de roedor anti TNF-a murino (cTN3 PF), similar al certolizumab pegol. El cTN3 PF no tuvo efectos en la fertilidad ni en la función reproductiva general de las ratas machos y hembras, en dosis intravenosas de hasta 100 mg/kg, administrados dos veces por semana.

Fertilidad: Se han observado los efectos en la movilidad de los espermatozoides y una tendencia a la reducción del número de espermatozoides en los roedores macho, sin un efecto aparente en la fertilidad. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide.

La dosis recomendada de CIMZIA® para pacientes adultos con artritis reumatoide es de 400 mg (administrada en 2 inyecciones subcutáneas de 200 mg cada una) inicialmente y en las semanas 2 y 4, seguido de 200 mg cada dos semanas. Para la dosis de mantenimiento, se puede considerar la dosis de CIMZIA® de 400 mg cada 4 semanas.

Dosis olvidada: Los pacientes que hayan olvidado una dosis deben ser advertidos de inyectarse la siguiente dosis de CIMZIA® tan pronto como lo recuerden y continuar inyectándose las dosis siguientes como se les indicó originalmente.

Población pediátrica (< 18 años): No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada (=65 años): No se requiere ajuste de dosis. La población para los análisis de farmacocinética no mostró un efecto por la edad. Se debe tener precaución cuando se trate a los adultos mayores ya que en general existe una mayor incidencia de infecciones en la población de adultos mayores.

Insuficiencia renal y hepática: CIMZIA® no ha sido estudiado en esta población de pacientes. No hay suficientes datos para proporcionar una recomendación de dosis.

Forma de administración: CIMZIA® se administra por medio de una inyección subcutánea. El sitio de inyección debe rotarse y las inyecciones no deben ponerse en áreas donde la piel es sensible, está lastimada, roja o dura. Cuando se requiere de una dosis de 400 mg (administrada en dos inyecciones subcutáneas de 200 mg cada una), las inyecciones deben ponerse en distintas zonas en el muslo o abdomen.

El paciente puede autoinyectarse CIMZIA® si un médico lo considera apropiado, con seguimiento médico según sea necesario y después de un entrenamiento apropiado en la técnica de inyección subcutánea. El contenido total (1 mL) de la jeringa pre-llenada debe administrarse como inyección subcutánea. Cada dosis de 200 mg requiere de 1 inyección subcutánea de 1 mL; cada dosis de 400 mg requiere de 2 inyecciones subcutáneas de 1 mL.

Instrucciones para el uso y manejo: En el caso de que el paciente o el cuidador estén administrando la inyección de CIMZIA®, ellos deben ser instruidos por un profesional de la salud calificado, con la técnica apropiada de inyección y se debe confirmar su habilidad para administrar la inyección subcutánea de CIMZIA®, para asegurar la correcta administración.

Los sitios adecuados para inyectar incluyen el muslo o el abdomen. Cuando se necesita una dosis de 400 mg (administrados como 2 inyecciones subcutáneas de 200 mg cada una), las inyecciones deben aplicarse en sitios separados en el muslo o el abdomen.

CIMZIA® debe ser inyectado cuando el líquido se encuentre a temperatura ambiente. Una vez retirado del refrigerador, tomará hasta 30 minutos para que CIMZIA® llegue a temperatura ambiente.

Inyección

No inyecte en un área donde la piel se encuentre enrojecida, erosionada o dura. Limpie el sitio de inyección con la toallita con alcohol adjunta, utilizando un movimiento circular de adentro hacia fuera.

Retire el capuchón de la aguja. Cuide no tocar la aguja y no permita que la aguja entre en contacto con alguna superficie.

Sostenga la jeringa de tal forma que la aguja apunte hacia arriba. Suavemente golpee la jeringa para empujar cualquier burbuja de aire hacia arriba. Presione el émbolo lentamente para remover cualquier burbuja.

Sostenga la jeringa con la aguja mirando hacia abajo. No toque la aguja con sus dedos o deje que ésta toque cualquier superficie.

Tome suavemente el área limpia de la piel con una mano y sujete firmemente. Con la otra mano, sostenga la jeringa en un ángulo de 45 grados con la piel. Con un movimiento corto y rápido introduzca toda la aguja en la piel.

Presione el embolo para inyectar la solución. Cuando la jeringa esté vacía, remueva cuidadosamente la aguja de la piel en el mismo ángulo en el cual fue insertado. Libere la piel con la primera mano. Utilizando el pulgar o un pedazo de gasa, aplique presión sobre el sitio de inyección por unos pocos segundos. No frote el sitio de inyección.

Para evitar una lesión por aguja, los trabajadores de la salud y los pacientes no deben intentar recolocar el capuchón de la aguja en la jeringa o re encapuchar la aguja de otra manera. Asegúrese de desechar de manera adecuada las agujas y jeringas de acuerdo con las regulaciones locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIóN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha establecido la dosis máxima tolerada de certolizumab pegol. Las dosis de hasta 800 mg por vía subcutánea y de 20 mg/kg por vía intravenosa, se han administrado sin reacciones adversas graves. En los casos de sobredosis, se recomienda que los pacientes sean monitoreados estrechamente para vigilar la aparición de cualquier reacción adversa o efecto e iniciar inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 °C a 8 °C. No se congele.

Mantenga la jeringa prellenada dentro de la caja y protegida de la luz.

Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Deséchese inmediatamente después de su uso.

PRESENTACIONES: Jeringa pre-llenada con 1 mL (vidrio tipo I) con un tapón de émbolo (goma bromobutilo), que contiene 200 mg de certolizumab pegol. Caja con 2 jeringas y 2 almohadillas con alcohol, caja con 6 jeringas 3 paquetes de 2 jeringas (Reg. San. INVIMA 2011 M-0011827).

Fabricado por:

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Texto Revisado Abril de 2011