Vimpat®

Tabletas recubiertas,
solución para infusión

(Lacosamida)

COMPOSICIÓN

TABLETAS RECUBIERTAS: Cada TABLETA Recubierta para uso oral de VIMPAT® contiene 50 mg de VIMPAT® (color rosado), 100 mg de VIMPAT® (color amarillo oscuro) ,150 mg de VIMPAT® (color salmón), ó 200 mg de VIMPAT® (color azul).

SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN: Cada ml de la SOLUCIÓN para infusión intravenosa de VIMPAT® contiene 10 mg de VIMPAT®, un vial de 20 ml de solución para infusión contiene 200 mg de VIMPAT®.

INDICACIONES Y USOS: VIMPAT® está indicado como terapia adjunta en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia, de 16 años de edad o mayores.

VIMPAT® Solución para infusión representa una alternativa para pacientes cuando temporalmente la administración por vía oral no es posible.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Posología: VIMPAT® se debe tomar dos veces al día. La dosis de inicio recomendada es de 50 mg dos veces al día, la cual podrá incrementarse a una dosis terapéutica inicial de 100 mg dos veces al día después de una semana. Dependiendo de la respuesta y tolerancia, la dosis de mantenimiento puede posteriormente incrementarse en 50 mg dos veces al día cada semana, hasta una dosis máxima recomendada de 400 mg (200 mg dos veces al día). De acuerdo a la práctica clínica actual, en el caso en que la VIMPAT® se deba descontinuar, se recomienda que esto sea hecho de forma paulatina (p. ej., la dosis se debe de ir disminuyendo 200 mg/semana).

El tratamiento con VIMPAT® se puede iniciar ya sea administrándose por vía oral o por vía endovenosa. VIMPAT® puede tomarse con o sin alimentos.

Tabletas recubiertas: En el primer día de tratamiento, los pacientes deben iniciar con tabletas de 50 mg de VIMPAT® dos veces al día. Durante la segunda semana, el paciente deberá tomar tabletas de 100 mg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta y tolerancia, se podrán tomar tabletas de 150 mg dos veces al día durante la tercera semana y durante la cuarta semana tabletas de 200 mg de VIMPAT® dos veces al día.

Solución para infusión: La solución para infusión debe ser perfundida durante un periodo de 15 a 60 minutos dos veces al día. La solución para infusión de VIMPAT® puede administrarse por vía IV sin dilución posterior.

La conversión de la forma de administración IV a oral o de oral a IV puede realizarse en forma directa sin necesidad de titular las dosis. La dosis diaria total así como su administración dos veces al día debe mantenerse.

Existe la experiencia de realizarse infusiones de VIMPAT® dos veces al día hasta por 5 días.

— Poblaciones especiales

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (CLCR [aclaramiento de creatinina] < 30 ml/min). La dosis máxima recomendada para pacientes con insuficiencia renal severa es de 300 mg/día (CLCR <30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal terminal. Para pacientes que requieren de hemodiálisis un suplemento de hasta el 50% de la dosis total diaria puede ser considerado después del final de la hemodiálisis. El tratamiento de pacientes con enfermedad renal terminal debe realizarse con precaución debido a que existe poca experiencia clínica con este tipo de pacientes y la acumulación del metabolito (del cuál no se conoce su actividad farmacológica). En todos los pacientes con insuficiencia renal, las dosis de escalamiento deben realizarse con precaución. (Ver Propiedades farmacológicas).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere realizar ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. La dosis de titulación en estos pacientes se debe realizar con precaución si se considera que existe insuficiencia renal coexistente. La farmacocinética de VIMPAT® no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia hepática severa. (Ver Propiedades farmacológicas).

Uso en pacientes en edad avanzada: No es necesario realizar ajuste de las dosis en pacientes de la tercera edad. La experiencia con VIMPAT® en pacientes de edad avanzada con epilepsia es muy limitada. La depuración de creatinina disminuida que se asocia a la edad con un aumento en el AUC debe considerarse en este tipo de pacientes (ver Uso en pacientes con insuficiencia renal).

Pacientes pediátricos: El uso de VIMPAT® no se recomienda en pacientes menores de 16 años de edad, ya que no existen datos de eficacia y seguridad para estos grupos de edad.

CONTRAINDICACIONES: Reacciones de hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Ideas suicidas y trastornos del comportamiento: Se han reportado ideas suicidas y trastornos del comportamiento en pacientes que están recibiendo tratamiento con medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos demostró un pequeño incremento en el riesgo de ideas suicidas y trastornos del comportamiento. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento de este tipo de riesgo con VIMPAT®. Por lo tanto, estos pacientes deben ser monitoreados para la detección de signos de ideas suicidas y trastornos del comportamiento y se debe considerar un tratamiento apropiado en caso de que sea necesario. Los pacientes (y sus cuidadores) deberán ser advertidos de buscar ayuda médica en caso de que se presenten signos de ideas suicidas o trastornos en el comportamiento.

Mareo: El tratamiento con VIMPAT® se ha asociado a mareo el cual puede incrementar la ocurrencia de lesiones de tipo accidental o caídas. Por lo tanto, estos pacientes deben ser advertidos de realizar actividades de tipo físico con precaución hasta que se hayan familiarizado con los efectos potenciales de este medicamento. (Ver Eventos adversos).

Prolongaciones de intervalo PR: Durante los estudios clínicos se han observado prolongaciones del intervalo PR con VIMPAT®. VIMPAT® debe emplearse con cuidado en pacientes con trastornos ya conocidos de la conducción o que presenten enfermedad cardíaca severa como antecedentes de infarto al miocardio o insuficiencia cardíaca. [Nota: Los cuidados pueden incluir la realización de un ECG antes y después de haberse iniciado el tratamiento con VIMPAT®.]

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS: VIMPAT® debe emplearse con cuidado en pacientes que están recibiendo tratamiento con otros medicamentos que se sabe están asociados con prolongación del PR (p. ej., carbamazepina, lamotrigina, pregabalina) y en pacientes tratados con medicamentos antiarrítmicos clase I. Sin embargo, un análisis de subgrupo no identificó un incremento en la magnitud de la prolongación de PR en pacientes con administración concomitante de carbamazepina o lamotrigina en estudios clínicos realizados.

Datos in vitro: En general los datos sugieren que VIMPAT® tiene un bajo potencial de interacción. Los estudios de metabolismo in vitro indican que VIMPAT® no induce la actividad enzimática de medicamentos que son metabolizados por el citocromo P450 y las isoformas CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 y 3A4. VIMPAT® no inhibió al CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4/5 en las concentraciones plasmáticas observadas en los estudios clínicos.

Los datos in vitro sugieren que VIMPAT® tiene potencial de inhibir al CYP2C19 a concentraciones terapéuticas. Sin embargo, en un estudio in vivo con omeprazol no se mostró un efecto inhibitorio en la farmacocinética de omeprazol. VIMPAT® no fue un substrato o un inhibidor para la glicoproteína P. VIMPAT® es un substrato del CYP2C19. Aún no esta clara la relativa contribución de otras isoformas de CYP u otras enzimas que no son CYP en el metabolismo de VIMPAT®.

Medicamentos antiepilépticos: En los estudios clínicos de interacción de VIMPAT® (400 mg/día) no se afectaron en forma significativa las concentraciones plasmáticas de carbamazepina (400 mg/día) ni de ácido valpróico (600 mg/día). Las concentraciones plasmáticas de VIMPAT® tampoco se vieron afectadas por carbamazepina ni por ácido valpróico.

En los estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales mostraron que las concentraciones plasmáticas del estado estable de levetiracetam, carbamazepina, epóxido de carbamazepina, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina derivado monohidroxi (MHD), fenitoína, ácido valpróico, fenobarbital, gabapentina, clonazepam y zonisamida no se vieron afectadas por la ingesta concomitante de VIMPAT® a ninguna dosis.

Un análisis de PK de la población estimó que el tratamiento concomitante con otros medicamentos antiepilépticos conocidos como inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, a diferentes dosis) disminuyó en general la exposición sistémica de VIMPAT® en cerca del 25%.

Anticonceptivos orales: En un estudio clínico de interacción no hubo una interacción clínicamente significativa entre VIMPAT® (400 mg/día) y anticonceptivos orales conteniendo etinilestradiol (0.03 mg y levonorgestrel (0.15 mg). Las concentraciones de progesterona no se vieron afectadas cuando se coadministró este medicamento.

Otros: Los estudios clínicos de interacción mostraron que VIMPAT® (400 mg/día) no tuvo efecto en la farmacocinética de digoxina (0.5 mg una vez al día). No existe interacción clínicamente relevante entre VIMPAT® (400 mg/día) y metformina (500 mg tres veces al día). Omeprazol (40 mg una vez al día) incrementó el AUC de VIMPAT® en cerca de un 19% (300 mg una sola dosis) y dentro del rango de bioequivalencia aceptado. Por lo tanto, este efecto se considera como no clínicamente significativo. VIMPAT® (600 mg/día) no afectó la farmacocinética de una dosis única de omeprazol (40 mg).

USO EN EMBARAZO Y LACTANCIA

Mujeres en edad reproductiva/anticoncepción: En los estudios clínicos llevados a cabo no existió una interacción clínicamente significativa entre VIMPAT® y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel). (Ver Interacciones con otros medicamentos).

Embarazo: No existen datos adecuados del uso de VIMPAT® en mujeres embarazadas. Estudios realizados en animales no indicaron ningún efecto teratogénico en ratas o conejos, pero sí se observó embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis tóxicas maternas. El riesgo potencial para humanos no se conoce. VIMPAT® no debe emplearse durante el embarazo, a menos que haya una clara necesidad de hacerlo (si el beneficio para la madre claramente sobrepasa el riesgo potencial para el feto). Si una mujer decide embarazarse, el uso de este producto debe ser cuidadosamente reevaluado.

Lactancia: Se desconoce si VIMPAT® se excreta por la leche materna en seres humanos. En estudios con animales si se ha demostrado que VIMPAT® se excreta por la leche. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tomar una decisión acerca de si se debe descontinuar la lactancia o suspender el uso de VIMPAT®, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Fertilidad: No se han observado eventos adversos en la fertilidad masculina o femenina o en la reproducción en ratas a las dosis plasmáticas a las que fueron expuestas (AUC) aproximadamente hasta 2 veces el AUC plasmático en humanos MRHD (Dosis máxima recomendada en humanos por sus siglas en inglés).

EFECTOS EN LAS HABILIDADES PARA USAR MAQUINARIAS O PARA CONDUCIR UN AUTOMÓVIL: VIMPAT® puede tener influencia de leve a moderada en las habilidades para conducir automóviles o en el uso de maquinarias. El tratamiento con VIMPAT® se ha asociado a la presencia de mareo o visión borrosa. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos de no conducir automóviles o de operar maquinarias potencialmente peligrosas hasta que se hayan familiarizado con los efectos de VIMPAT® sobre su habilidad de poder realizar tales actividades.

EVENTOS ADVERSOS

Estudios clínicos: Con base en el análisis del conjunto de datos de los estudios clínicos controlados con placebo en 1,308 pacientes con crisis parciales, un total de 61.9% de los pacientes aleatorizados a VIMPAT® y un 35.2% de los pacientes aleatorizados a placebo reportaron por lo menos 1 reacción adversa.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los pacientes tratados con VIMPAT® fueron mareo, cefalea, náusea y diplopía. Estas por lo general se presentaron con una intensidad de leve a moderada. Algunas de ellas estuvieron relacionadas a la dosis administrada y se vieron mejoradas al reducir la dosis. La incidencia y severidad de las reacciones adversas relacionadas al SNC y al tracto gastrointestinal generalmente disminuyeron con el tiempo.

Dentro de todos los estudios controlados, el rango de descontinuaciones debido a reacciones adversas fue del 12.2% para los pacientes aleatorizados a VIMPAT® y del 1.6% para los pacientes aleatorizados a placebo. La reacción adversa más común que resultó en discontinuación para el tratamiento con VIMPAT® fue el mareo.

La lista que se muestra a continuación muestra las frecuencias de reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, las cuales han sido reportadas dentro del conjunto de datos de los estudios clínicos placebo controlados con una tasa de incidencia de =1% para el grupo de VIMPAT® y que son > 1% más que para el grupo placebo.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera

• Muy comunes (= 1/10).

• Comunes (= 1/100 a <1/10).

• No comunes (= 1/1,000 a < 1/100).

Dentro de cada uno de los grupos de frecuencia, los efectos no deseables se presentan en orden decreciente de seriedad.

Trastornos psiquiátricos

• Común: Depresión.

Trastornos del sistema nervioso

• Muy comunes: Mareo, cefalea.

• Comunes: Trastornos del balance, coordinación anormal, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, somnolencia, temblor, nistagmus.

Trastornos oftalmológicos

• Muy común: Diplopía.

• Común: Visión borrosa.

Trastornos del oído y el laberinto

• Común: Vértigo.

Trastornos del tracto gastrointestinal

• Muy común: Náusea.

• Común: Vomito, constipación, flatulencia.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

• Común: Prurito.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

• Común: Alteraciones de la marcha, astenia, fatiga.

Lesiones, envenenamiento y complicaciones de los procedimientos

• Común: Caídas, laceraciones en la piel.

El uso de VIMPAT® y los incrementos en el intervalo PR se han asociado a la dosis administrada. Pueden presentarse reacciones adversas asociadas a la prolongación del intervalo PR (p. ej., bloqueo atrio ventricular, síncope, bradicardia). En los pacientes con epilepsia la incidencia de la tasa de bloqueo AV de primer grado es poco común, 0.7%, 0%, 0.5% y 0% para VIMPAT® 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo respectivamente. No se observó un grado mayor de bloqueo AV en pacientes tratados con VIMPAT®.

La tasa de incidencia de síncope es poco común y no difiere entre pacientes con epilepsia tratados con VIMPAT® (0.1%) y pacientes epilépticos tratados con placebo (0.3%). En los estudios clínicos de corto plazo en pacientes con neuropatía diabética, en 1.2% de los pacientes que fueron tratados con VIMPAT® se reportó la reacción adversa de síncope o pérdida de la consciencia, en comparación a 0% de los pacientes portadores de neuropatía diabética tratados con placebo.

En los estudios a corto plazo de VIMPAT® en pacientes con epilepsia, no se presentaron casos de fibrilación auricular o flutter. En pacientes portadores de neuropatía diabética, el 0.5% de los que recibieron VIMPAT® experimentaron fibrilación auricular o flutter como reacción adversa al compararse a un 0% de los que recibieron placebo.

Adicionalmente, se han identificado las siguientes potenciales reacciones adversas importantes

Trastornos psiquiátricos

• Común: Estado de la confusión.

Trastornos del sistema nervioso

• Común: Hipostesia, disartria, trastornos de la atención.

Trastornos del oído y del laberinto

• Común: Tinnitus.

Trastornos de tracto gastrointestinal

• Común: Dispepsia, boca seca.

Trastornos de índole general y condiciones del sitio de administración

• Común: Irritabilidad.

Trastornos de los tejidos músculo esqueléticos y conectivo

• Común: Espasmos musculares.

Administración endovenosa: En general los trastornos relacionados con la administración endovenosa aparecieron similares a aquellos observados después de la administración por vía oral, aunque con la administración endovenosa se asociaron reacciones adversas locales como dolor o disconfort en el sitio de la inyección (2.5%), irritación (1%) y eritema (0.5%).

Experiencia post mercadeo: Ninguna.

SOBREDOSIS: Existe experiencia clínica limitada acerca de sobredosis en humanos. Los síntomas clínicos (mareo y náusea) después de la administración de dosis de 1200 mg/kg se encuentran principalmente relacionados a trastornos del sistema nervioso central y del tracto gastrointestinal, los cuales se ha visto se resuelven con el ajuste de las dosis.

La sobredosis más alta que se ha reportado durante el programa clínico de desarrollo de VIMPAT® fue cuando se tomaron 12 g en forma conjunta con dosis toxicas de otros múltiples medicamentos antiepilépticos. El sujeto en forma inicial entró en estado comatoso y después se recuperó totalmente sin presentar secuelas permanentes.

No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de VIMPAT®. El tratamiento para la sobredosis de VIMPAT® debe incluir medidas generales de soporte, las cuales pueden incluir hemodiálisis de ser necesario. (Ver Propiedades farmacocinéticas).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades Farmacodinámicas: La sustancia activa de VIMPAT®, (R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida) es un aminoácido funcionalizado.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción mediante el cual lacosamida ejerce su efecto antiepiléptico en seres humanos aún no ha sido totalmente dilucidado.

Dos observaciones que parecen tener relevancia con respecto a sus efectos terapéuticos observados son:

En los estudios electrofisiológicos in vitro se ha demostrado que lacosamida en forma selectiva aumenta la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, resultando en la estabilización de las membranas de las neuronas hiperexcitables. Posteriormente, Lacosamida puede potencialmente interactuar con la respuesta mediadora de la colapsina, proteína-2 (CRMP-2), una fosforilación que principalmente se expresa en el sistema nervioso y que se encuentra involucrada en la diferenciación neuronal y en el control del crecimiento de los axones.

Efectos farmacodinámicos: Lacosamida protege contra la aparición de convulsiones en una amplia gama de modelos animales de crisis parciales y convulsiones generalizadas primarias y retrasan el desarrollo de su activación propagada. En experimentos no clínicos, se ha observado que lacosamida en combinación con levetiracetam, carbamazepina, fenitoína, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentina mostraron efectos anticonvulsivantes de tipo sinérgico o aditivo.

Electrofisiología cardíaca: Los efectos electrocardiográficos de lacosamida fueron determinados en un estudio clínico farmacológico, doble ciego, aleatorizado en el que participaron 247 sujetos sanos. Se compararon dosis orales crónicas de 400 y 800 mg/día con placebo y controles positivos (400 mg de moxifloxacina). Lacosamida no produjo prolongaciones del intervalo QTc y no tuvo un incremento en el intervalo promedio en la duración del QRS relacionado con las dosis. Lacosamida produjo un pequeño incremento en el intervalo promedio de la duración del QRS relacionado con las dosis. En el estado estable, el máximo tiempo observado en el promedio del incremento de PR (en el Tmax ) fue de 7.3 ms para el grupo en la dosis de 400 mg/día y de 11.9 ms para el grupo en la dosis de 800 mg/día. Para los pacientes que participaron en los estudios clínicos controlados, el placebo sustrajo un incremento promedio máximo del intervalo PR en el grupo de lacosamida de 400 mg/día de 3.1 ms en pacientes con crisis parciales y de 9.4 ms para pacientes portadores de neuropatía diabética.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Lacosamida es rápida y completamente absorbida después de su administración por vía oral. La biodisponibilidad oral de las tabletas de VIMPAT® es aproximadamente del 100%. Después de su administración por vía oral, las concentraciones plasmáticas de lacosamida sin cambios se incrementan rápidamente y alcanzan la Cmax aproximadamente entre 0.5 a 4 horas después de haber sido administrado. Los alimentos parece ser que no afectan la tasa y extensión de absorción. Después de su administración endovenosa, la Cmax se alcanza hacia el final de la infusión. Las concentraciones plasmáticas se incrementan en forma proporcional con la dosis si se ha administrado por vía oral (100 - 800 mg) y endovenosa (50 - 300 mg).

Distribución: El volumen de distribución es de aproximadamente 0.6 L/kg. Lacosamida se une a las proteínas plasmáticas en menos del 15%.

Metabolismo: El 95% de la dosis se excreta a través de la orina, el medicamento en sí como sus metabolitos. El metabolismo de lacosamida aún no ha sido completamente caracterizado. Los principales compuestos que se excretan a través de la orina son lacosamida sin cambios (aproximadamente 40% de la dosis) y su metabolito O-desmetil en menos del 30%. Se ha propuesto que la fracción polar es un derivado de la serina, la cual se recupera de la orina en aproximadamente 20%, pero únicamente ha sido detectada en pequeñas cantidades (0 - 2% en el plasma humano de algunos sujetos). También se han encontrado pequeñas cantidades de metabolitos adicionales (0.5 - 2%) en la orina.

El CYP2C19 es el principal responsable de la formación del metabolito O-desmetil. Sin embargo, no se observó que existiese evidencia clínicamente significativa en la exposición de lacosamida al comparar su farmacocinética en grandes metabolizadores (EMs con CYP2C19 funcionales) y en pobres metabolizadores (PMs que carecen de CYP2C19 funcionales) Aún más un estudio de interacción con omeprazol (un inhibidor del CYP2C19), demostró que no existen cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de VIMPAT®, indicando que la importancia de esta vía del metabolismo es menor. No se han identificado que otras enzimas estén involucradas en el metabolismo de lacosamida. Las concentraciones plasmáticas del O-desmetil-lacosamida es de aproximadamente el 15% de la concentración plasmática de lacosamida. No se conoce que este metabolito mayor tenga actividad farmacológica.

Eliminación: Lacosamida se elimina primariamente del sistema circulatorio por excreción renal y por biotransformación. Después de la administración por vía oral y endovenosa de lacosamida radio marcada, aproximadamente el 95% de la radioactividad administrada fue recuperada en la orina y menos del 0.5% en las heces. La vida media de eliminación de la droga sin cambios fue aproximadamente de 13 horas. La farmacocinética es dosis proporcional y constante a lo largo del tiempo, con baja variabilidad intra e inter sujetos. Después de la dosificación dos veces al día, las concentraciones plasmáticas en el estado estable se alcanzan después de un periodo de 3 días. Las concentraciones plasmáticas se incrementan por un factor de acumulación en aproximadamente 2 veces.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Género: Los estudios clínicos indican que las diferencias en el género no influyen de manera clínicamente significativa en las concentraciones plasmáticas de lacosamida.

Raza: No existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de lacosamida entre sujetos asiáticos, negros ni caucásicos.

Insuficiencia renal: El AUC de lacosamida se incrementa en aproximadamente el 30% en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada y en un 60% en pacientes con insuficiencia renal severa y con enfermedad renal terminal que requieren de hemodiálisis al comparar con sujetos sanos, mientras que la Cmax no se ve afectada.

Lacoamida es efectivamente removida del plasma a través de hemodiálisis. Después de un tratamiento de hemodiálisis de 4 horas de duración, el AUC de lacosamida se reduce en aproximadamente 50%. Por lo tanto se recomienda el uso de una dosis suplementaria después de hemodiálisis (ver Poblaciones epeciales). La exposición del metabolito O-desmetil se vió varias veces incrementado en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa. En pacientes con enfermedad terminal renal que no son sometidos a hemodiálisis, los niveles se vieron incrementados y continuamente elevándose durante las 24 horas del muestreo. Se desconoce si el incremento de la exposición del metabolito en sujetos con enfermedad renal terminal pudiesen incrementar la presencia de eventos adversos, pero no se ha identificado la actividad farmacológica del metabolito.

Insuficiencia hepática: Los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) muestran mayores concentraciones plasmáticas de lacosamida (aproximadamente 50% mayores del AUCnorm). Estas mayores exposiciones se deben en parte a la función renal reducida de los sujetos estudiados. La disminución de la depuración no renal en los pacientes del estudio se estimó que da un incremento del 20% en el AUC de VIMPAT®. La farmacocinética de lacosamida no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática severa. (Ver Poblaciones epeciales).

Pacientes en edad avanzada: En un estudio realizado en pacientes de edad avanzada de ambos sexos (hombres y mujeres), en el que se incluyeron 4 pacientes > 75 años de edad, el AUC se vio incrementado en cerca del 30 al 50% al comparar con sujetos jóvenes del sexo masculino, respectivamente. Esto está en parte relacionado al menor peso corporal. La diferencia con una normalización del peso corporal es de 26 y 23% respectivamente. También se observó un incremento en la variabilidad de la exposición. La depuración renal de lacosamida se vio ligeramente reducida en los sujetos de edad avanzada que participaron en este estudio. No se considera necesario realizar reducción de las dosis a menos que esté indicado debido a reducción de la función renal. (Ver Poblaciones epeciales).

Polimorfismo CYP2C19: No existe diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de lacosamida entre los metabolizadores pobres de CYP2C19 y los grandes metabolizadores. Los resultados de un estudio clínico con pobres metabolizadores (PM) (N=4) y grandes metabolizadores (EM) (N=8) de citocromo P450 (CYP) 2C19 mostró que las concentraciones plasmáticas de lacosamida fueron similares en PMs y EMs, pero las concentraciones plasmáticas y la cantidad excretada en la orina del metabolito O-desmetil fueron de cerca del 70% en PMs al comparar con EMs.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA

En estudios de toxicología, las concentraciones plasmáticas de lacosamida obtenidas fueron similares o marginalmente superiores que aquellas observadas en pacientes, lo que deja márgenes bajos o no existentes para la exposición humana.

En un estudio de seguridad farmacológica en el que se administró lacosamida por vía endovenosa en perros anestesiados se mostraron incrementos transitorios del intervalo PR y en la duración del complejo QRS así como disminución de la presión arterial la cual parece que se debe a una acción cardiodepresiva. Estos cambios transitorios se empezaron a presentar en los mismos rangos de concentración después de la dosificación máxima clínicamente recomendada. En perros anestesiados y monos Cynomolgus, a dosis endovenosas de 15 - 60 mg/kg, se observó disminución en la conducción atrial y ventricular, bloqueo atrio ventricular y disociación atrio ventricular.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas, se observaron cambios hepáticos leves y reversibles en ratas, los cuales iniciaron en cerca de 3 veces la exposición clínica. Estos cambios incluyeron incremento en el peso de los órganos, hipertrofia de hepatocitos, incrementos en las concentraciones séricas de las enzimas hepáticas y del colesterol total y triglicéridos. Además de la hipertrofia de los hepatocitos no se observaron otros cambios histopatológicos.

En estudios de toxicidad de reproducción y desarrollo en roedores y conejos, no se observaron efectos teratogénicos, pero sí se observó un incremento en el número de cachorros nacidos muertos y de muertes de cachorros en el período del peri parto y una ligera reducción en el tamaño de las crías vivas y del peso corporal de los cachorros a dosis maternas tóxicas en ratas correspondiendo a los niveles de exposición sistémica similares a los esperados en la exposición clínica. Ya que mayores niveles de exposición no pudieron ser probados en animales debido a toxicidad materna, los datos disponibles no son suficientes para caracterizar completamente el potencial efecto embriofetotóxico y teratogénico de lacosamida. Estudios realizados en ratas revelan que lacosamida y/o sus metabolitos cruzan fácilmente la barrera placentaria.

La administración oral de lacosamida (30, 90 o 180 mg/kg/día) a ratas durante los periodos neonatales y juveniles del desarrollo post natal resultaron en una disminución del peso del cerebro y de cambios del comportamiento neuro conductual a largo plazo (alteraciones del desempeño a campo abierto, déficit en el aprendizaje y la memoria). La relevancia de estas observaciones aún permanece ambigua. Sin embargo, no se pueden descartar potenciales eventos adversos en el desarrollo del SNC. El periodo post natal temprano de las ratas en general se cree corresponde al embarazo tardío humano en términos del desarrollo cerebral. El efecto no relacionado con las dosis para el desarrollo de neurotoxicidad en ratas se ha asociado al AUC de las concentraciones plasmáticas de lacosamida en aproximadamente 0.5 veces en humanos en el MRHD (Dosis máxima recomendad en humanos por sus siglas en inglés).

No existe evidencia de carcinogenicidad relacionada con el medicamento en ratones o ratas. Los ratones y ratas que recibieron lacosamida una vez al día por vía oral por 104 semanas a dosis produciendo exposiciones plasmáticas (AUC) de aproximadamente 1 y 3 veces respectivamente, el AUC en el plasma humano a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 400 mg/día.

Lacosamida fue negativo en una prueba in vitro de Ames y en un estudio in vivo con ratones micro nucleados y en una prueba in vivo de síntesis de DNA no programada (UDS). Lacosamida indujo una respuesta positiva en el estudio in vitro de ratones con linfoma a concentraciones excesivamente altas.

ESTUDIOS CLÍNICOS

La eficacia de VIMPAT® como tratamiento adjunto a dosis recomendadas (200 mg/día, 400 mg/día) fue establecida en tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, placebo controlados con un periodo de mantenimiento de 12 semanas: VIMPAT® a dosis de 600 mg/día también demostró ser efectiva en estudios clínicos controlados de tratamiento adjunto, aunque la eficacia fue similar al emplear dosis de 400 mg/día y los pacientes toleraron mejor esta dosis ya que las reacciones adversas relacionadas al SNC y al tracto gastrointestinal se presentaron con menor frecuencia. Por lo tanto la dosis de 600 mg/día no se recomienda. La dosis máxima recomendada es de 400 mg/día. Estos estudios clínicos involucraron a 1308 pacientes con antecedente de crisis parciales en promedio de 23 años de evolución, estos estudios fueron diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de VIMPAT® al ser administrada en forma concomitante con 1 - 3 medicamentos antiepilépticos en pacientes con crisis parciales no controladas con o sin generalización secundaria. En general la proporción de sujetos con un 50% de reducción en la frecuencia de convulsiones fue de 23%, 34% y 40% para placebo, VIMPAT® 200 mg/día y VIMPAT® 400 mg/día respectivamente.

ALMACENAMIENTO

Tabletas: No almacenar en temperaturas superiores a 30 ºC.

Solución para infusión: No almacenar en temperaturas superiores a 30 ºC.

USO Y MANEJO

Tabletas: No existen requerimientos especiales.

Solución para infusión: Este medicamento sólo debe usarse para una vez, cualquier residuo de la solución que no se haya usado debe descartarse. En caso de que el producto presente cualquier partícula o que se encuentre descolorido no debe usarse. La solución de VIMPAT® para infusión se encuentra físicamente compatible y químicamente estable cuando se mezcla con los diluyentes que se mencionan a continuación por lo menos 24 horas y debe almacenarse en recipientes de vidrio o bolsas de PVC a temperaturas de hasta 25 ºC.

Diluyentes

— Cloruro de sodio 9 mg/ml (0.9%) solución inyectable.

— Glucosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable.

— Solución inyectable de Lactato de Ringer.

Se ha demostrado estabilidad química y física por 24 horas a temperaturas hasta 25 °C para el producto mezclado con alguno de los diluyentes. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no se usa de inmediato, los tiempos y condiciones previas a su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores que 24 horas entre 2 y 8 °C, al menos que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas.

PRESENTACIONES: VIMPAT® Tabletas 50 mg, caja por 14 tabletas (Reg. INVIMA 2010M-0011038).

VIMPAT® Tabletas 100 mg, caja por 28 tabletas (Reg. INVIMA 2010M-0011054).

VIMPAT® Tabletas 150 mg, caja por 28 tabletas (Reg. INVIMA 2010M-0011057).

VIMPAT® Tabletas 200 mg, caja por 28 tabletas (Reg. INVIMA 2010M-0011058).

VIMPAT® Solución para infusión 200 mg/20 mL, caja por 1 vial (Reg. INVIMA 2010M-0011055).

Fabricado por:

SCHWARZ PHARMA PRODUKTIONS-GmbH

para: SCHWARZ PHARMA AG (Alemania)

Importado y Distribuido por:

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Texto Revisado Julio de 2011